Fase I

Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015).   

1)  2015/Q&A sul riconoscimento di idoneità alla sperimentazione da parte delle ASL

 Premesso che per le sperimentazioni su volontari sani in strutture private

• le Unità di Fase I che compiono CTs di Fase I, compresi i relativi Laboratori di analisi a tal fine utilizzati, debbono essere conformi ai requisiti riportati nell’allegato alla Determina ( D) e relative Appendici art. 2, comma 1 della D) che sostituiscono l’allegato al DM 19 marzo 1998 (art. 4, comma 1 della D); 
• le Unità di fase I debbono avere la certificazione a seguito di verifica preliminare almeno ogni tre anni da parte della ASL competente per territorio della  conformità alle norme in materia igienico-sanitaria e di sicurezza per le attività che vengono compiute (art. 4, comma 2, lettera a) della D), e dei requisiti minimi per l’esercizio delle attività sanitarie di cui al DPR 14 gennaio 1997, n. 47 applicabili alla struttura (art. 4, comma 2, lettera b) della D).

Da quanto premesso sembrerebbe che la ASL competente per territorio non debba più certificare il possesso dei requisiti dell’allegato 1 al DM 19 marzo 1998, sostituito dagli allegati alla D ( art. 4 comma 1), in quanto:

a) la D (art. 4, comma 1) stabilisce che i requisiti e le procedure amministrative (che includono anche quelle di certificazione) previsti dalla stessa, sostituiscono le procedure amministrative e i requisiti previsti dall’art. 1 del decreto ministeriale 19 marzo 1998 e dal relativo allegato, che prevedevano appunto la suddetta certificazione da parte della ASL;

b) la D nell’elencare l’oggetto delle certificazioni da parte della ASL competente per territorio, non ne fa menzione ( art. 4, comma 2) .

Tuttavia quanto detto sembrerebbe in contrasto con un altro punto della D (art. 2, comma 3) che prevede che dette sperimentazioni  su volontari sani possano essere condotte “nelle strutture private di cui all’art. 1 del decreto ministeriale 19 marzo 1998”, e nell’art. 1 del DM tali strutture private vengono individuate con la sola ed unica specifica di essere in possesso di riconoscimento di idoneità alla sperimentazione da rilasciare da parte della ASL competente per territorio a seguito di accertamento del possesso dei requisiti di cui all’allegato al DM stesso.

Rimane quindi il dubbio se la ASL debba o meno verificarne il possesso.

Proprio per quanto indicato nelle lettere a) e b) della domanda sopra riportata, si conferma che la ASL competente per territorio non deve più certificare il possesso dei requisiti dell’allegato 1 al DM 19 marzo 1998, sostituito dagli allegati alla Determina ( art. 4 comma 1).

La ASL competente per territorio deve invece certificare la conformità  alle norme in materia igienico-sanitaria e di sicurezza per le attività che vengono compiute (art. 4, comma 2, lettera a) della Determina), e dei requisiti minimi per l’esercizio delle attività sanitarie di cui al DPR 14 gennaio 1997, n. 47 applicabili alla struttura (art. 4, comma 2, lettera b) della Determina).

2) 2017 Q&A / Quesiti relativi alla corretta interpretazione dell'art. 2 (Disciplina transitoria) della Determina AIFA n. 451 del 29 marzo 2016, "Autocertificazione dei requisiti minimi delle strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni cliniche di Fase I ai sensi dell'art. 3, commi 1 e 2 della determina 19 giugno 2015".

La Determina AIFA n. 451 del 29 marzo 2016, all'art. 2 (Disciplina transitoria) prevede: " Le sperimentazioni cliniche di Fase I su volontari sani e su pazienti di cui all’art. 1, comma 1, lettera a) della determina AIFA 19 giugno 2015 in corso o già autorizzate o la cui domanda è stata presentata in forma valida al Comitato etico competente e all’AIFA prima dell’entrata in vigore della suddetta determina, possono essere rispettivamente concluse o avviate anche in assenza dei requisiti di cui all’art. 2 della determina AIFA 19 giugno 2015.” Nel caso che debba essere implementato un emendamento è necessario che il centro di fase I non autocertificato si certifichi?

L'Ufficio Ispezioni GCP, sulla base delle osservazioni giunte, e dopo ulteriore approfondimento della questione, ritiene che, allo stato attuale, nei casi in cui per una sperimentazione di fase I autorizzata o in corso al momento dell’entrata in vigore della Determina 809/2015, sia necessario implementare un emendamento, la Determina AIFA n.451/2016, non prevede che la presentazione di tale emendamento determini la necessità di un adeguamento del Centro ai requisiti previsti per le strutture di Fase 1, qualora il centro non sia autocertificato.
Cionondimeno, qualora l’AIFA o l’ISS o il CE ravvedano che un emendamento sottoposto per l’approvazione si identifichi come una nuova sperimentazione sarà ovviamente necessario presentare una nuova domanda e in questo caso i centri coinvolti dovranno essere autocertificati. 

3) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Personale in servizio presso l'Unità).

Il responsabile della QA e l'auditor possono essere messi a disposizione dallo sponsor dello studio clinico?

La figura del QA, che ha la funzione di assicurare la qualità della struttura, deve obbligatoriamente essere prevista nell'organigramma del centro/struttura/unità di fase I.
Può essere utilizzato il servizio di QA della struttura sanitaria oppure è possibile servirsi di un consulente esterno la cui funzione sia regolata da un contratto con la struttura sanitaria a cui il centro/struttura/unità di fase I afferisce: in ogni caso i requisiti di cui al DM 15 novembre 2011, art. 3, lettera b), punto 4) e lettera c) punto 1), devono essere soddisfatti.
Anche la figura dell'auditor deve obbligatoriamente essere prevista nell'organigramma del centro/struttura/unità di fase I; tale figura può essere ricoperta da un consulente a contratto che dovrà svolgere almeno due audit l'anno: uno sul sistema di qualità adottato nel  centro/struttura/unità di fase I, e uno su una sperimentazione.
L'auditor deve essere in possesso dei requisiti previsti dall'art. 5 del DM 15 novembre 2011.
L'attività dell'auditor deve essere coordinata dal QA della struttura.

4) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Personale in servizio presso l'Unità).

Il monitor dello studio deve essere inserito nell'organigramma del centro/struttura/unità di fase I? può essere fornito dal promotore esterno dello studio clinico?

Il monitor può essere fornito dal promotore dello studio o dalla CRO incaricata dal promotore stesso; nei due casi appena descritti non è richiesta la sua presenza nell'organigramma del centro di fase I.
E' bene specificare che se il monitor proviene dal CTQT (Clinical Trial Quality Team, dedicato agli studi non profit) afferente alla struttura sanitaria dove opera il centro di fase I, allora, in questo caso, deve essere inserito nell'organigramma del centro/struttura/unità di fase I.
Dalla lettura della Determina, è evidente l'obbligo da parte del monitor (sia quello fornito dal promotore o dalla CRO incaricata, sia quello in organico al CTQT) del possesso dei requisiti di cui al DM 15 novembre 2011.

5) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Personale in servizio presso l'Unità).

Il "medico farmacologo" può essere sostituito da altro professionista con laurea in discipline scientifiche? Il medico farmacologo può essere il Direttore medico del centro/struttura/unità di fase I? può essere lo sperimentatore principale o un co-sperimentatore?

Il medico farmacologo (all. 1, app. 1, punto 4), secondo capoverso), la cui figura deve essere presente nell'organigramma del centro/struttura/unità di fase I, può essere solo un medico specializzato in Farmacologia o, in alternativa, un medico con documentata esperienza nel settore della farmacologia clinica. Questa figura non può essere sostituita da un Farmacista, anche se con specializzazione in Farmacia Clinica o Farmacia Ospedaliera, o da un biologo o da un laureato in altre discipline scientifiche.
La Determina Aifa n. 809/2015 individua e distingue figure professionali diverse, le quali possono avere ruoli diversi: in generale non vi sono impedimenti alla concentrazione di più ruoli su una stessa persona.
E' evidente che è necessario porre la massima attenzione sul controllo dei conflitti di interesse, sulla eventuale sovrapposizione dei ruoli nella catena delle responsabilità; alcuni esempi: non è possibile che il monitor coincida con l'auditor; nel caso in cui l'auditor dipenda dal Direttore Medico del centro di fase I, quest'ultimo non può ricoprire il ruolo di sperimentatore principale.
Inoltre, Il medico farmacologo può far parte del Comitato etico competente; in questo caso non potrà partecipare alle procedure di approvazione dello studio clinico di fase I nel quale è coinvolto (potrà, comunque, presentare lo studio).

6) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Personale in servizio presso l'Unità).

La persona con laurea in Farmacia o CTF incaricata di provvedere alla gestione dei farmaci deve avere il diploma di specializzazione in Farmacologia Clinica o in Farmacia Ospedaliera?

il Farmacista o il laureato in CTF,  (all. 1, app. 1, punto 4), quarto capoverso) incaricato di provvedere alla gestione dei farmaci può non essere in possesso della specializzazione in Farmacia Ospedaliera, o Farmacia Clinica, perché non espressamente richiesta dalla Determina Aifa.
E', tuttavia, evidente che l'obbligatorietà del possesso del titolo dipende dai requisiti di legge adottati nella struttura in cui il Farmacista (o CTF) opera (es.: in una struttura pubblica le sopra citate specializzazioni sono requisiti obbligatori per legge).

7) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Autocertificazione delle Unità).

Le Determine Aifa n. 809/15 e n. 451/16 interessano tutti gli studi di fase I; sono applicabili  anche agli studi classificati come I/II o I/III?
Nel caso degli studi di fase I/II o I/III, se il centro clinico partecipa solo alla fase II e/o III dello studio clinico, deve essere comunque certificato come centro di fase I in conformità alle Determine Aifa?

La legislazione italiana sulla sperimentazione clinica dei medicinali equipara gli studi di fase I a quelli di fase I/II e I/III; ciò è espressamente ribadito nell'art. 1, comma 3), del D.M. 27 aprile 2015 "Modalità di esercizio delle funzioni in materia di sperimentazioni cliniche di medicinali trasferite dall'Istituto Superiore di Sanità all'Agenzia del Farmaco". Pertanto se un centro clinico dovesse condurre uno studio clinico di fase I/II o I/III è obbligato ad autocertificarsi così come è previsto dalle Determine Aifa n. 809/15 e n. 451/16.
Nel caso in cui il centro clinico dovesse partecipare solo alle fasi II o III degli studi appena sopra citati, non vi è alcun obbligo relativo alla autocertificazione come centro di fase I. Nella documentazione che viene presentata all'Autorità competente per l'autorizzazione alla conduzione del protocollo clinico sperimentale, Il nominativo di detto centro potrà essere incluso  nell'elenco dei siti sperimentali previsti e dovrà essere specificato che il centro in questione sarà interessato solo alle fasi successive alla fase I.
Resta inteso che il suddetto centro potrà procedere alla conduzione della sperimentazione solo quando i risultati dello studio di fase I (in particolare i dati di sicurezza) saranno comunicati alle Autorità competenti (centrale: Aifa; locale: CE) e naturalmente agli sperimentatori interessati.

8) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Laboratori).

Questions:

1. In una struttura sanitaria che esegue studi clinici di fase I (regolarmente autocertificata ai sensi dalla Determina Aifa n. 809/2015), è sempre necessario che i laboratori vengano autocertificati come unità di fase I nel caso in cui detti laboratori eseguano normali analisi emato-chimiche previste dalla pratica clinica corrente?
2. Il quesito della lettera a) viene riproposto per i laboratori di microbiologia, anatomia ed istologia   patologica, ecc.
3. Laboratori che hanno un sistema di qualità attivo (POS, certificazioni di qualità, ecc.), nel caso in cui dovessero autocertificarsi come unità di fase I, devono attendere i 90 giorni previsti dalla Determina n. 809/2015 prima di iniziare la propria attività sperimentale negli studi di fase I?

Answers:

1. I laboratori che eseguono analisi di routine nella pratica clinica non devono autocertificarsi ai sensi della Determina AIFA a meno che tali analisi, non siano riportate negli obiettivi, primari e secondari, dello studio clinico di fase I (al riguardo si veda l'art. 4, comma 1, della Determina Aifa n. 451/2016).
2. Vale quanto appena sopra detto nella risposta a).
3. Le Determine Aifa n. 809/2015 e n. 451/2016 non prevedono alcun tipo di deroga al riguardo, pertanto l'attività effettiva dei laboratori potrà iniziare solo dopo 90 giorni dalla autocertificazione. D'altra parte è opportuno ricordare che anche i laboratori forniti di un sistema di qualità attivo, devono renderlo conforme e raccordarsi con le procedure del centro clinico di fase I.

9) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Personale in servizio presso l'Unità).

Cosa si intende per aggiornamento in GCP?

Esistono numerosi corsi aventi per tema la GCP-ICH, organizzati da strutture pubbliche e da strutture private; alcuni corsi sono accreditati per l'Educazione Continua in Medicina (ECM). E' naturale che la formazione richiesta debba essere la più completa possibile (sono consigliati corsi stanziali di più giorni e corsi che non prevedano una autovalutazione). La formazione dovrebbe avere carattere di continuità: ad esempio si consiglia un aggiornamento formativo sulla nuova versione della GCP (Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2) step 5, documento EMA/CHMP/ICH/135/1995, in vigore dal 14 giugno del 2017.

10) Q&A relative alla DETERMINAZIONE AIFA 19 giugno 2015 inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I (Determina n. 809/2015 - Emergenze).

Questions:

1. Quando sono richiesti i certificati BLS-D e ALS? Tutto il personale sanitario del centro/struttura/unità di fase I deve essere in possesso di detti certificati?
2. Se i corsi hanno validità superiore a due anni, è necessario ripeterli prima della scadenza?
3. L'obbligatorietà vale anche per i medici specializzati in Anestesia e Rianimazione di ruolo nella struttura sanitaria?
4. Il personale dotato di queste certificazioni ha l'obbligo di essere sempre presente nel corso di sperimentazioni di fase I?
5. Se l'ospedale non ha il reparto di rianimazione può condurre studi clinici di fase I?

Answers:

1. Tutto il personale dedicato all'assistenza dei pazienti, deve essere opportunamente formato nelle pratiche iniziali di rianimazione, come la gestione delle vie aeree, la ventilazione, l'intubazione, la somministrazione di liquidi e di adrenalina, la rianimazione cardio-polmonare (RCP) e deve essere in grado di utilizzare il defibrillatore cardiaco (corso base BLS-D); inoltre tutto il personale medico deve essere formato sul supporto immediato delle funzioni vitali - "ILS  Immediate Life Support" (si  veda il punto 3), "Emergenze", All. 1, App. 1 della Determina Aifa 809/15).
   Nel caso di sperimentazioni ad alto rischio, al fine di garantire interventi di emergenza avanzati, tutti i medici devono essere in possesso di certificazione ALS - Advanced Life Support (si veda capitolo B, All. 1, App. 1 della Determina Aifa 809/15).
2. Nel caso in cui i corsi richiesti avessero validità superiore a due anni, e non siano disponibili importanti aggiornamenti, sono considerati validi anche corsi (BLS-D, ALS) con validità temporale più estesa.
3. La specializzazione in Anestesia e Rianimazione rappresenta un titolo di valore superiore ai corsi per la gestione delle emergenze citati; naturalmente, quanto appena detto, è valido solo se il medico anestesista-rianimatore fa parte dell'organico attivo del Servizio di Anestesia e Rianimazione dell'Ospedale in cui ha sede il centro/struttura/unità di fase I.
   Si ricorda che tutti i sanitari, appartenenti a servizi/reparti diversi dal centro/struttura/unità di fase I, i quali sono o potrebbero essere interessati ad un qualsiasi intervento diagnostico/terapeutico/assistenziale nell'ambito della sperimentazione di fase I, devono essere opportunamente informati e formati su di essa, nell'ambito di un sistema di qualità che preveda specifiche procedure. L'informazione/formazione al medico anestesista/rianimatore rappresenta un elemento centrale nella gestione delle emergenze.
4. Nell'ambito di un sistema validato di gestione delle emergenze, è obbligatorio, e se ne chiede la dimostrazione,  che un numero sufficiente di personale qualificato (infermieri e medici formati per le emergenze, come sopra specificato) sia presente nel centro/struttura/unità di fase I durante i giorni delle somministrazioni del medicinale sperimentale  e le notti di pernottamento dei pazienti.
5. Si, ma solo nel caso di sperimentazioni considerate "non ad alto rischio" e solo nel caso in cui siano stati stabiliti accordi privilegiati scritti con strutture di emergenza e rianimazione presso l'ospedale più vicino raggiungibile in meno di 15 minuti.

Si ricorda che nel caso di sperimentazioni cliniche di fase I con farmaci ad alto rischio devono essere "contemporaneamente" soddisfatte tre condizioni:

1. l'ospedale, all'interno del quale si trova il centro di fase I, deve avere un reparto di rianimazione;
2. il personale dell'ospedale che si occupa della gestione delle emergenze deve poter essere contattato 24 ore al giorno, e deve essere assicurato il suo arrivo nel centro di fase I in pochi minuti dalla chiamata per l'emergenza;
3. come già detto sopra, presenza di personale sanitario formato per le emergenze e sottoposto a corsi di aggiornamento.