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Italian Medicines Agency Agenzia Italiana del Farmaco

Amendments, renewals and expirations of AIC

Changes, renewals and withdrawals of marketing authorisations

During their period of use, medicinal products can undergo changes, suspensions, withdrawals, renewals, extensions of their marketing authorisations, in addition to withdrawals from the market. These changes occur as a result of specific regulatory requirements that have to be met throughout the lifetime of a medicinal product. In particular, Article 34 of Legislative Decree 219/2006 provides that, after the marketing authorisation (MA) has been granted, the marketing authorisation holder (MAH) shall take into account scientific and technical advances in production and control methods [...] and introduce any variation necessary for the medicinal product to be produced and controlled in compliance with generally accepted scientific methods. 

Cooperation among all stakeholders (regulators, healthcare professionals, patients, MAHs, manufacturers) is key to ensure that the fundamental characteristics of a medicinal product — quality, safety and efficacy — are maintained to safeguard patients’ health. Changes to the MA may be requested by the competent authority or directly by the MAH. 

Five years after the date of the first MA, such MA may be renewed after a thorough risk-benefit assessment. In the event of a positive opinion, the validity of the MA shall become unlimited, unless otherwise specified by the competent authority. If for three consecutive years the medicinal product is not marketed, the MA expires (‘sunset clause’). Other possibilities for cessation of medicinal products are revocation, suspension and waiver (decision by the MAH). 

AIFA’s Database of Medicinal Products is constantly updated with changes made to the information relating to individual medicines. 

For centrally authorised medicines, variations, renewals, extensions of marketing authorisations and withdrawals from the market are managed directly by the European Medicines Agency (EMA).

Variazioni dell’AIC

Variation means any change to the registration dossier, based on which the Competent Authority has issued a marketing authorisation (MA). Variations are classified as follows: 

  • Minor type IA/IAIN variation: a change that has minimal or no impact on the quality, safety and efficacy of the medicinal products concerned. These changes can be implemented prior to their submission to the competent authorities and, in any case, must be notified within 12 months (except for variations classified as IAin, which must be notified immediately to the Competent Authorities). 
  • Minor type IB variation: change other than a minor type IA variation, a major type II variation and a MA extension. These changes may be implemented 30 days after submission to the Competent Authority, if the Competent Authority does not express a negative opinion within that period (tacit approval). 
  • Major type II variation: a change which does not constitute an extension of the initial MA and which can have a significant impact on the quality, safety and efficacy of the medicinal products concerned. These  changes must be assessed by the Competent Authority of an EU Member State and can only be implemented after authorisation. 

Variations are regulated by Regulation (EC) No 1234/2008, as amended by the following Regulation EC/712/2012, valid both for decentralised and mutual recognition procedures and for national procedures. 

On 16 May 2013, the European Commission published the Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008, as well as the documentation to be submitted pursuant to those procedures. 

The timing for the assessment and conclusion of the different categories of variations (also submitted in the form of groupings or worksharings) are defined by the aforementioned Regulations and are described in detail in the Best Practice Guides (BPGs) for the Submission and Processing of Variations in the Mutual Recognition Procedure, published on the CMDh website. 

How to submit the product information to the relevant AIFA Offices

Texts proposed by applicants or marketing authorisation holders (MAHs) and relating to the Summary of Product Characteristics, Patient Leaflet and Labelling, as part of a procedure for issuing the MA, variation or renewal of the MA, must be submitted to the competent AIFA Offices in a text format that does not contain links to sites of a commercial nature or not authorised by AIFA. 
Where such texts are compiled using public, non-institutional websites, it is the responsibility of the MAHs to ensure that the submitted texts do not contain any possible source of information contamination.

L’AIFA ha fornito istruzioni operative per i procedimenti autorizzativi relativi alle variazioni a livello nazionale:

  • determina AIFA del 25 agosto 2011 relativa alla procedura del “silenzio/assenso” (S/A) per il rilascio del relativo provvedimento amministrativo adottata da AIFA ai sensi del comma 1bis dell’art.35 del Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n.219 e s.m., aggiornata in linea con il  Regolamento CE n° 712/2012 e la nuova “classification guideline” della Commissione Europea:  Chiarimenti sulla presentazione di variazioni all’AIC 
  • determina del Direttore Generale dell’AIFA del 7 dicembre 2016 (DG/1496/2016) “Determinazione relativa all’applicazione degli artt. 23 e 24 del Regolamento 1234/2008/CE e s.m.”, pubblicata GU n. 295 del 19/12/2016:  Modalità operative per l’attuazione delle variazioni di Mutuo Riconoscimento/Decentrata (29/12/2016)
  • determina AIFA n. 821 del 24/05/2018, “Criteri per l’applicazione delle disposizioni relative allo smaltimento delle scorte dei medicinali ai sensi dell’articolo 1, comma 164 della Legge 4 agosto 2017, n.124”: Aggiornamento modelli delle variazioni tipo I rientranti nell'applicazione della Determina AIFA 25/08/2011 (05/07/2018)
  • determina del Direttore Generale dell’AIFA del n.512 del 12/03/2019 “Attuazione del comma 1bis dell’articolo 35 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.219, in materia di commercializzazione dei farmaci”:  Determinazione AIFA DG/512/2019 - Attuazione del c.1-bis dell’art. 35 del d.lgs 24/04/2006, n. 219, in materia di commercializzazione dei farmaci (16/04/2019)

Tutte le domande di variazione da presentare all’AIFA devono essere inviate tramite il sito del "Servizi on line"  oltre che in originale allegando copia degli estremi di inserimento on-line.

Ogni domanda, corredata dalla documentazione richiesta e dalla ricevuta di pagamento della relativa tariffa (Aggiornamento ISTAT delle tariffe vigenti 29/03/2019), deve essere presentata secondo i modelli europei.

Per estensione dell’AIC si intende una modifica che riguarda i principi attivi (diverso sale, diverso estere, diverso isomero o miscela di isomeri, ecc.), il dosaggio, la forma farmaceutica o la via di somministrazione. Nello specifico:

Modifiche dei principi attivi (qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse):

  • diverso sale, diverso estere;
  • diverso isomero, miscela di isomeri o isomero isolato;
  • sostituzione di una sostanza biologica attiva con una struttura molecolare leggermente differente (con le eccezioni previste dall’ Annex I del Regolamento Europeo 1234/2008);
  • modifica del vettore utilizzato per produrre l'antigene o il materiale di origine, ivi compresa una banca di cellule di fonte differente;
  • un nuovo meccanismo legante o di accoppiamento per i radiofarmaci;
  • modifica del solvente di estrazione o del rapporto tra medicinale a base di erbe e preparato medicinale a base di erbe.

 

Modifica relativa al dosaggio, alla forma farmaceutica e alla via di somministrazione:

  • modifica della biodisponibilità/farmacocinetica;
  • modifica o aggiunta di:
    • dosaggio;
    • forma farmaceutica;
    • via di somministrazione.

Ogni estensione di linea implica comunque il rilascio di una AIC.

L’AIC può essere rinnovata dopo 5 anni dalla prima autorizzazione sulla base di una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio effettuata dall’autorità competente. Il titolare presenta la domanda di rinnovo, almeno 9 mesi prima della scadenza di validità dell’AIC, allegando una versione aggiornata del dossier del medicinale che riguarda i profili di qualità, sicurezza ed efficacia.   
Dopo il rinnovo, l’autorizzazione ha validità illimitata, salvo diversa indicazione dell’autorità competente che può decidere di procedere a un ulteriore rinnovo di durata quinquennale.  
Alla domanda di rinnovo, corredata da marca da bollo, devono essere allegati i seguenti documenti:

  • versamento della tariffa per la procedura di rinnovo tramite Sistema POL;
  • documentazione prevista dalla CMDh Best Practice Guide on the processing of renewals in the Mutual Recognition and Decentralised Procedures;

Le domande di rinnovo devono essere depositate in formato cartaceo all’AIFA – Ufficio Procedure Post Autorizzative e caricate nel Portale Rinnovi come indicato nella Circolare esplicativa pubblicata sul sito AIFA 20/05/2013.

Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita dall’effettiva commercializzazione sul territorio nazionale entro i tre anni successivi al rilascio. L’autorizzazione decade inoltre quando un medicinale autorizzato e immesso in commercio non è più effettivamente commercializzato per tre anni consecutivi sul territorio nazionale. I dati relativi alle AIC decadute sono pubblicati in Gazzetta Ufficiale a cura dell’AIFA.

In casi eccezionali e per ragioni di salute pubblica, l’AIFA, con provvedimento motivato, può esentare il medicinale dalla decadenza. Tale esenzione è valutata caso per caso per un medicinale che risponda ad almeno uno dei seguenti requisiti:

a) Medicinale per il quale non esiste un fornitore alternativo o un trattamento alternativo, la cui mancanza potrebbe avere un impatto negativo sulla salute pubblica: l’esenzione dalla decadenza ha durata di un anno.

b) Medicinale stoccato in quanto parte di procedure di emergenza: l’esenzione dalla decadenza ha durata di tre anni.

Le richieste di esclusione o esenzione delle AIC per mancata commercializzazione vanno inviate ad AIFA (oggetto: SUNSET CLAUSE) all’indirizzo PEC: areastrategiaeconomiadelfarmaco@pec.aifa.gov.it

L'AIFA pubblica periodicamente l'elenco delle AIC decadute e gli avvisi di prossima decadenza.

Le Revoche di AIC su rinuncia (art. 38, comma 9, del D.Lgs 219/2006) riguardano l’intera autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (qualora il Titolare intenda sopprimere una o più confezioni di un medicinale e non l’intera AIC la procedura specifica è quella della “variazione”). Ai fini del rilascio della determinazione di revoca, il Titolare che intenda rinunciare all’AIC deve inviare all’Ufficio PQ-PhCC una nota scritta, allegando:

  • marca da bollo da € 16,00
  • copia della comunicazione di pari oggetto inviata al RMS in caso di medicinale registrato con procedura MR/DC

La nota deve essere sottoscritta dal legale rapp.te del Titolare AIC o altro soggetto munito dei poteri di rappresentanza, ovvero da procuratore accreditato presso l’AIFA, indicando i recapiti di posta elettronica (possibilmente PEC) necessari per la notifica del provvedimento e le eventuali richieste di integrazione documentale. Non è possibile richiedere in un’unica comunicazione la revoca di più AIC.

Fermo restando il diritto insindacabile del Titolare AIC di rinunciare ad una propria autorizzazione all’immissione in commercio anche per ragioni commerciali, l’Ufficio PQ-PhCC è tenuto a verificare preliminarmente che la revoca del medicinale in oggetto non determini uno stato di carenza, a fronte della indisponibilità in commercio di eventuali prodotti analoghi. In caso di necessità, l'Agenzia può avviare contatti con il Titolare AIC al fine di valutare la possibilità di adottare iniziative specifiche volte a contenere o gestire situazioni di emergenza.

Conclusa la valutazione tecnica ed amministrativa, l'Agenzia emana una determinazione di revoca dell’AIC che viene notificata al Titolare e trasmessa, per estratto, alla Gazzetta Ufficiale per la pubblicazione, nonché ad altri enti ed istituzioni pubbliche, agli assessorati regionali e provinciali alla sanità e alle associazioni di categoria. L’azienda è tenuta ad indicare nella comunicazione l’eventuale richiesta del termine di smaltimento delle scorte, qualora esistenti. La concessione del termine di smaltimento delle scorte, pari a 180 giorni decorrenti dalla data di pubblicazione del provvedimento in G.U., è espressamente menzionata nella determinazione di revoca su rinuncia. Il termine non è prorogabile, salvo esigenze di salute pubblica.

Uffici di riferimento

Reference offices

Marketing Authorization Office

Antonio Galluccio

a.galluccio@aifa.gov.it

Product Quality and Pharmaceutical Crime Counteracting Office

Domenico Di Giorgio (ad interim)

0659784672
d.digiorgio@aifa.gov.it

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