Su Lancet Neurology sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase I che ha valutato l’utilizzo dell’oligonucleotide antisenso ISIS 333611 disegnato contro la proteina mutata SOD1 in 21 pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

L'uso di oligonucleotidi antisenso, costituito da sequenze di DNA progettate per modificare l’RNA, rappresenta una grande promessa per il trattamento di malattie umane, in particolare di quelle neurodegenerative come la SLA.

La SLA è una malattia che colpisce i motoneuroni (le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli), determinando la paralisi progressiva di tutta la muscolatura scheletrica. Per questa malattia non esiste, a tutt’oggi, terapia efficace.

La SLA è una patologia che è nel 10% dei casi familiare e tra questi il 20% dipende da difetti nel gene che codifica per la superossido dismutasi 1 (SOD1), un enzima fondamentale per la cellula che interviene nei meccanismi di difesa contro gli agenti ossidanti. La proteina SOD1 difettosa forma aggregati proteici tossici per il motoneurone e fa diminuire la sua presenza nel nucleo della cellula nervosa. Questo causa una maggiore sensibilità del DNA ai danni provocati dagli agenti ossidanti.

Gli esperti  della Washington University, hanno trattato 21 pazienti con SLA famigliare e mutazioni in SOD1 con infusioni spinali dell’oligonucleotide antisenso o placebo.

Sette su otto (88%) pazienti nel gruppo placebo rispetto a 20 di 24 (83%) nel gruppo 333611 ISIS avuto eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono stati post-puntura lombare sindrome (3/8 [38%] vs 8/24 [33%]), mal di schiena (4/8 [50%] vs 4/24 [17%]), e nausea (0/8 [0%] vs 3/24 [13%]). Abbiamo registrato non dose-limitanti effetti tossici o altri problemi di sicurezza o tollerabilità correlate a ISIS 333611. Non ci sono eventi avversi gravi si è verificato in pazienti trattati con ISIS 333611. Re-iscrizione e ri-trattamento sono stati ben tollerati.

Alcuni partecipanti hanno riportato eventi avversi tipici delle infusioni spinali quali emicrania e lombalgia, senza alcuna differenza tra l’oligonucleotide antisenso e il placebo (88% dei pazienti nel gruppo placebo contro l’83% dei pazienti nel gruppo trattato con 333611 ISIS. I pazienti che avevano ricevuto infusioni successive hanno riportato meno eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono stati la sindrome da post-puntura lombare (3/8 [38%] vs 8/24 [33%]), mal di schiena (4/8 [50%] vs 4/24 [17%]), e nausea (0/8 [0%] vs 3/24 [13%]).

Campioni di fluido cerebrospinale prelevati immediatamente dopo l’infusione hanno rivelato la presenza dell’oligonucleotide in tutti i pazienti che avevano ricevuto la terapia. I campioni di midollo spinale di un paziente che è deceduto successivamente per SLA hanno rilevato livelli elevati dell’oligonucleotide in corrispondenza del sito di infusione, suggerendo che le stime precedenti del tempo in cui il farmaco persiste nel midollo erano accurate.

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