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I farmaci biotecnologici e le sfide dell’innovatività per il sistema regolatorio

Uno dei settori principali in cui si gioca oggi, come nel prossimo futuro, la scommessa dell’innovazione nel mondo del farmaco è senz’altro la biofarmaceutica. I prodotti biofarmaceutici sono stati definiti[1] come “farmaci intrinsecamente biologi in natura e realizzati usando la biotecnologia”. La prima parte della definizione li distingue dai cosiddetti “farmaci a piccola molecola" sintetizzati chimicamente, mentre la seconda esclude i prodotti realizzati senza l'uso di metodi tecnologici, come i fattori del sangue estratti da un donatore o l'insulina derivata da fonti porcine. Per biotecnologia si può intendere quindi tutto ciò che implica l'utilizzo di sistemi viventi o di ingegneria biologica molecolare per la creazione e la realizzazione di prodotti biologici a fini terapeutici o diagnostici: proteine ricombinanti (ormoni, interferoni, interleuchine, fattori di crescita, enzimi e fattori del sangue), anticorpi monoclonali (mAb), peptidi (ricombinanti e sintetici ingegnerizzati), molecole ingegnerizzate (come proteine di fusione, frammenti mAb e derivati, liposomi, e polimeri), terapie cellulari e tissutali, terapie genetiche (geni e frammenti antisenso e inibitori dell’RNA) e vaccini (ricombinanti e ingegnerizzati a livello molecolare).

Dall'autorizzazione della prima insulina ricombinate nel 1982 un numero considerevole di prodotti biofarmaceutici è stato autorizzato per il trattamento di una grande varietà di patologie, grazie agli straordinari progressi registrati negli ultimi 30 anni nel settore delle biotecnologie. Oggi sono più di 200 i prodotti biotecnologici disponibili sul mercato, e la ricerca si è ampliata fino ad includere oltre 900 prodotti biotecnologici negli studi clinici. “I prodotti biotecnologi possono essere pensati come “prodotti farmaceutici intelligenti”, visto che spesso forniscono nuovi meccanismi di azione, nuovi approcci per la gestione delle malattie, percentuali più elevate di successo clinico, cure migliori e una protezione più estesa per il paziente e una significativa probabilità di rimborso” scrivono R P Evens e K I Kaitin (Tufts Center for the Study of Drug Development, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts), in un editoriale (The Biotechnology Innovation Machine: A Source of Intelligent Biopharmaceuticals for the Pharma Industry—Mapping Biotechnology’s Success) pubblicato su Nature Clinical Pharmacology & Therapeutics, che fotografa lo stato dell’arte delle innovazioni biotecnologiche e delle loro applicazioni in ambito farmaceutico.

“Sotto qualsiasi punto di vista, i successi del settore delle biotecnologie sono stati formidabili – scrivono i due Autori – con 16 piattaforme biotecnologiche utilizzate in più di 200 nuovi prodotti, più di 250 indicazioni terapeutiche, oltre 160 miliardi di dollari di vendite globali, più di 4.000 aziende biotecnologiche a livello mondiale e 170 acquisizioni di imprese biotecnologiche da parte delle imprese farmaceutiche, che rappresentano un valore di 185 miliardi dollari. Nel 2012, la stima delle vendite di prodotti biotecnologici a livello mondiale era di circa 163 miliardi di dollari, il 19 % delle vendite totali di prodotti venduti su prescrizione (850 miliardi dollari). Il numero di prodotti biotech disponibili in commercio è passato da 16 nel 1980, a 66 nel 1990, a 108 nel primo decennio degli anni 2000, e oggi supera appunto i 200, il 74% (165) dei quali sono commercializzati da 27 aziende farmaceutiche in proprio o in partnership. Tra i primi 10 farmaci soggetti a prescrizione più venduti nel 2012, 6 erano prodotti biotecnologici. Su 119 prodotti complessivi classificati come blockbuster (con vendite superiori a 1 miliardo di dollari l'anno), 47 (39%) sono stati farmaci biotech e le vendite sono cresciute da 36 milioni di dollari nel 2002 a 163 milioni di dollari nel 2012. L’impennata del biotech ha abbracciato quasi tutte le aree mediche, per numero di prodotti e indicazioni approvati. Il cancro conduce sia per numero di farmaci che per indicazioni, seguito in ordine decrescente, per numero di indicazioni approvate, dalle malattie infettive, dai disturbi muscolo-scheletrici, dalle malattie ematologiche e dai disturbi dermatologici. In totale, i 138 prodotti biotecnologici commercializzati nel 2012 rappresentano oltre 250 usi medici.      
I prodotti biotecnologici in fase di sviluppo sono passati da 369 nel 2001 a 633 nel 2007 fino a 907 nel 2012. Gli anticorpi monoclonali hanno registrato il maggiore incremento e rappresentano il 37% di tutti prodotti biotecnologici in studio nel 2012, in crescita del 21% dal 2001. Il numero di studi clinici per prodotti di terapia cellulare è cresciuto anche più velocemente di quello degli anticorpi monoclonali, ma nel 2012 rappresentava solo l'8% degli studi. Farmaci biotech sono presenti in tutte le fasi di sviluppo (fase I = 33%; fase I- II = 9%; fase II = 35%; fasi II - III = 2%; fase III = 17%; richiesta di autorizzazione =2 % (n = 1.085). Alte sono anche le percentuali di successo clinico – affermano gli Autori – Esaminando 1.738 composti sperimentati tra il 1993 e il 2009 da 50 aziende, DiMasi et al.[2] hanno registrato un tasso di successo clinico complessivo del 19% di cui il 32%riguardava le grandi molecole e il 13% le piccole molecole”.

Gli Autori passano in rassegna l’intera gamma delle tecnologie utilizzate per i prodotti attualmente in commercio (almeno 15 per 13 categorie di farmaci). “La tecnologia del DNA ricombinante per le proteine (118 prodotti) e soprattutto quella per gli anticorpi monoclonali (35 molecole) rimangono le due predominanti, ma negli ultimi dieci anni è venuta alla ribalta l'ingegneria molecolare di proteine, anticorpi monoclonali, peptidi e tessuti. I progressi tecnologici per creare "prodotti intelligenti" includono nuove cellule ospiti di organismi geneticamente modificati, come quelli di piante (es. taliglucerase) e di insetti (es. il vaccino antinfluenzale), nuovi derivati di mAb (es. abatacept), coniugati anticorpo-farmacI (es. emtansine ado -trastuzumab), frammenti di mAb (es. pegol), modifiche di carboidrati di proteine (es. darbepoetina) e anticorpi monoclonali (es. obinutuzumab) che alterano le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, la pegilazione (coniugato al polietilenglicole) che modifica l'immunogenicità (immunogenicità inferiore) e la farmacocinetica (emivita più lunga, ad esempio, PEG-interferone alfa 2a), il miglioramento dei vaccini per le malattie infettive (es, Prevnar nella malattia da pneumococco - 13 sierotipi), molecole di RNA per la malattia aberrante o mutata (es. mipomersen), la terapia genica (es. Glybera, approvato in Europa), nuovi peptidi con nuovi meccanismi di azione (es. liraglutide), proteine di fusione per migliorare le proprietà farmacodinamiche e il targeting delle cellule (es. etanercept), vaccini terapeutici per il cancro (es. sipuleucel -T), ingegneria molecolare biologica di peptidi (es. glatirimer) e proteine e terapie cellulari/tissutali (es. Gintuit).

L’espansione straordinaria della biofarmaceutica pone nuove sfide al sistema regolatorio, come evidenzia Hans C. Ebbers (Division of Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (UIPS) Facoltà di Scienze dell’università di Utrecht) nello studio Biopharmaceuticals as Challenges To the Regulatory System. “A differenza delle piccole molecole – scrive Ebbers nella sua Introduzione – i farmaci biotech hanno un profilo di sicurezza unico, il che crea sfide sia per i produttori che per i regolatori nelle varie fasi del processo regolatorio. Potrebbe essere necessario pertanto un unico approccio regolatorio per ottimizzare i benefici e i rischi dei prodotti biofarmaceutici”.

“La complessità dei farmaci biotech può richiedere, intanto, un approccio di farmacovigilanza su misura – scrive Ebbers – Essi differiscono dalle piccole molecole sotto diversi profili, che possono incidere sul loro rapporto beneficio-rischio. Innanzi tutto, sono solitamente composti da migliaia di aminoacidi. L'insulina ha una massa molecolare di 5.800 Dalton (Da) e la massa degli anticorpi monoclonali può raggiungere i 150.000 Da. Le piccole molecole hanno tipicamente una massa di 100-1000 Da. Diversamente da queste, i farmaci biotech presentano i loro effetti al di fuori della cellula e sono inattivati dalla degradazione senza formare metaboliti tossici. in secondo luogo, sono in misura maggiore o minore immunogenici, inducono la formazione di anticorpi antifarmaci il cui impatto è variabile. In molti casi non ci sono effetti clinicamente rilevanti, in altri riducono l'efficacia del farmaco e, talvolta, possono indurre gravi reazioni avverse, tra cui anafilassi o reazioni incrociate con le proteine endogene. La formazione di anticorpi antifarmaci è influenzata da una moltitudine di fattori, incluse le proprietà strutturali della proteina (per esempio la sequenza dell'aminoacido o i modelli di glicosilazione), la formulazione, le impurità, la via di somministrazione e i fattori legati al paziente. Un'ulteriore complicazione del loro potenziale immunogenico è che molti biofarmaci sono proteine umane che sono altamente immunogeniche in animali da laboratorio, il che riduce la rilevanza della sperimentazione preclinica animale nello stabilire la loro tossicità (a lungo termine). Inoltre, gli obiettivi dei biofarmaci sono spesso specifici per l'uomo e non espressi in animali da laboratorio, il che limita la predicibilità degli studi pre-clinici sulla sicurezza. In terzo luogo, le proteine sono fabbricate a partire da cellule viventi e possono subire una sostanziale modifica post-traslazionale, comprese la glicosilazione e l’amidazione. Queste modificazioni post traslazionali sono altamente dipendenti dalle linee di produzione cellulare e dai metodi di crescita e di purificazione, e sono altamente sensibili ai cambiamenti delle condizioni di produzione. Cambiamenti apparentemente minori nel processo di produzione possono avere un impatto significativo sull’efficacia e la sicurezza del prodotto finale, come è stato dimostrato dalla presenza di aplasia eritroide pura, a seguito di un cambiamento di formulazione della epoetina -α venduta al di fuori degli Stati Uniti. I prodotti biofarmaceutici sono molto meno stabili delle piccole molecole. Poiché vengono degradati nel tratto gastro-intestinale e hanno generalmente una bassa permeabilità attraverso le membrane, la somministrazione parenterale è la preferita per la maggior parte di essi. Inoltre, rispetto alle piccole molecole, sono molto più suscettibili di degradazione fisica e chimica, il che può influenzare il loro profilo di efficacia e/o sicurezza.           
Oltre alle differenze relative al prodotto, la complessità dei biofarmaci può anche essere il risultato di altri fattori, tra cui le differenze tra le popolazioni di pazienti, le modalità d’uso e lo status regolatorio – scrive Ebbers – Ad esempio, i farmaci biologici sono autorizzati più frequentemente come farmaci orfani rispetto alle piccole molecole. In aggiunta, ci sono differenze sostanziali tra i pazienti che ricevono biofarmaci e quelli che ricevono le piccole molecole. I farmaci biotech sono più spesso prescritti in ambiente ospedaliero, in aree diverse di malattia e sono spesso riservati ai pazienti gravi, che non hanno risposto ad altri farmaci. Poiché queste molecole sono relativamente nuove, non si sa molto sulla sicurezza a lungo termine e permangono incertezze sostanziali sulla dinamica degli eventi avversi nel corso del tempo. Precedenti ricerche hanno evidenziato che le segnalazioni di sicurezza dopo l'autorizzazione spesso riguardano infezioni e neoplasie, mentre gli eventi avversi delle piccole molecole più spesso includono tossicità epatica, tossicità ematologica e tossicità cardiovascolare. Tuttavia, rimane poco chiaro se queste differenze siano il risultato di caratteristiche dei prodotti o se siano legate ad altri fattori. Si pone così la questione – scrive Ebbers – di come l’attuale sistema di farmacovigilanza sia in grado di affrontare le sfide dei prodotti biofarmaceutici. Diversi studi hanno evidenziato differenze nei requisiti regolatori richiesti e un diverso utilizzo di fonti di farmacovigilanza nella valutazione della loro sicurezza dopo l'autorizzazione. Tuttavia, non è chiaro come strumenti e metodi regolatori esistenti siano utilizzati per valutare benefici e rischi stiano gestendo le sfide poste dai biofarmaceutici. Ciò è particolarmente importante per il disegno e la pianificazione delle attività di farmacovigilanza sui nuovi prodotti biofarmaceutici”.

Le Agenzie regolatorie hanno una duplice responsabilità: da un lato, tutelare e promuovere la salute pubblica e, dall'altro, favorire l'innovazione farmaceutica. Questi diversi ruoli rischiano di entrare in conflitto quando dalle diverse parti interessate provengono richieste di un approccio, a seconda dei casi, più o meno rigoroso. La sfida è superare il cosiddetto “paradosso dell'innovazione”, secondo cui il numero dei nuovi farmaci che entrano nella pratica clinica non è in aumento, nonostante l’incremento della spesa in ricerca e sviluppo.        
Ebbers riporta alcune delle spiegazioni più comuni di questo fenomeno: “Per dirla con una nota metafora inglese, vengono colti “i frutti sui rami più bassi” (“low-hanging fruit”), vengono cioè sviluppati trattamenti per le malattie meno complesse, perchè quelli destinati alle patologie con maggiori bisogni insoddisfatti sono di grande complessità. I nuovi farmaci devono competere con un elevato standard di cura, il che rende sempre più difficile svilupparne altri che siano approvabili. Le strategie di sviluppo delle aziende farmaceutiche non sempre sono adatte alle reali necessità. Un'altra causa frequentemente citata è l'aumento dei requisiti regolatori richiesti, non solo per portare un farmaco sul mercato, ma anche per mantenerlo. Molti commentatori hanno accusato le autorità regolatorie di creare troppe barriere per l'innovazione farmaceutica e privare così i pazienti di farmaci di cui hanno molto bisogno”.

Le agenzie regolatorie sono perfettamente consapevoli di questo rischio e stanno investendo molto sulla scienza regolatoria, (definita come “la scienza dello sviluppo di nuovi strumenti, norme e approcci per valutare la sicurezza, l'efficacia, la qualità e le prestazioni di prodotti farmaceutici”) per raggiungere gli obiettivi di miglioramento della salute pubblica, di garanzia della sicurezza del paziente e di stimolo per l'innovazione. Nel corso degli anni si sono affermati nuovi strumenti regolatori per la gestione dei benefici e dei rischi dei medicinali nel corso dell'intero ciclo di vita. Uno di questi è l’“adaptive licensing”, un approccio proattivo e innovativo, che mira a massimizzare l'impatto positivo dei nuovi farmaci sulla salute pubblica, bilanciando l’accesso tempestivo per i pazienti con la necessità di fornire adeguate e continue informazioni sui rischi e i benefici.
L’AIFA è impegnata attivamente affinchè le terapie avanzate, che si sottopongono a un attento processo di valutazione regolatorio e che vengono prodotte secondo i criteri di massima sicurezza per i pazienti, siano rese disponibili nel più breve tempo possibile. Così è avvenuto, ad esempio, con il Glybera, il farmaco per il trattamento di una malattia rara (deficit ereditario di lipoprotein lipasi), approvato dall’EMA grazie al determinante contributo tecnico-scientifico dell’Italia in seno al Comitato Per i Medicinali Per Uso Umano (CHMP). Oltre ad essere il primo prodotto di terapia genica in Europa, il Glybera è stato infatti autorizzato secondo il modello della licenza progressiva auspicato anche da molti pazienti e industrie del farmaco per garantire un accesso rapido ai nuovi medicinali e la riduzione dei costi di sviluppo.              
Ma l’AIFA sta affrontando le nuove sfide anche attraverso altri strumenti: ha elaborato nuovi algoritmi per l’identificazione e la validazione dell’innovatività; fornisce Scientific Advice nelle fasi precoci di sviluppo del farmaco; applica un sistema di management agreement per la valutazione dei rapporti di rischio/beneficio e prezzo/beneficio, pubblica Concept e Position Paper e aggiornamenti delle linee guida regolatorie al passo con le più recenti conoscenze scientifiche; sostiene la ricerca clinica, ed è impegnata a promuovere l’appropriatezza prescrittiva e l’aderenza alle terapie.


[1] Rader RA. (Re)defining biopharmaceutical. Nat Biotechnol 2008 Jul;26(7):743-751.

[2] 12.DiMasi, J.A., Feldman, L., Seckler, A. & Wilson, A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs. Clin. Pharmacol. Ther. 87, 272–277 (2010).


Pubblicato il: 22 maggio 2014

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