Gli anticorpi monoclonali continuano la loro marcia sul mercato, i cosiddetti “bio-better”[1] guadagnano terreno, mentre il tasso di approvazione dei biosimilari registra un significativo rallentamento. Sono alcuni dei dati relativi al periodo gennaio 2010/luglio 2014 che emergono dall’analisi del mercato biofarmaceutico europeo e statunitense realizzata da Gary Walsh (Dipartimento di Scienze Chimiche e Ambientali dell’Università di Limerick, Irlanda) e presentata nell’articolo “Biopharmaceutical benchmarks 2014” pubblicato su Nature Biotechnology.

Nel corso degli ultimi quattro anni, il tasso di approvazione di prodotti biofarmaceutici negli Stati Uniti e in Unione Europea (UE, Bruxelles) è rimasto relativamente stabile rispetto ai periodi precedenti. Sono stati approvati 54 farmaci biologici ricombinanti, che hanno portato a 246 il numero totale di questi prodotti nei due mercati. Tuttavia, solo 166 contengono principi attivi diversi. Se consideriamo inoltre che ne sono stati ritirati 34 dopo l’approvazione, il numero di prodotti biofarmaceutici attualmente commercializzati negli Stati Uniti e/o in UE è di 212. Il numero di approvazioni annuali oscilla da un minimo di 6 nel 2011 a un massimo di 20 nel 2013.

Nel complesso, le nuove terapie che hanno ottenuto l'approvazione sono relativamente poche – osserva Walsh – e gli anticorpi monoclonali (mAbs) rappresentano una quota crescente del mercato; tuttavia nel 2012 in Europa è stata approvata la prima terapia genica e negli Stati Uniti il primo farmaco biologico di origine vegetale. A sorpresa – scrive l’Autore - il tasso delle approvazioni dei biosimilari è però diminuito, con poche approvazioni nell’UE (il percorso dei biosimilari non è stato ancora pienamente attuato negli Stati Uniti).

Dei 54 farmaci biologici approvati, 17 sono anticorpi monoclonali, 9 ormoni, 8 proteine ematiche, 6 enzimi, 4 vaccini, proteine di fusione e fattori stimolanti le colonie di granulociti, 1 interferone e un prodotto a base di terapia genica. In termini di indicazioni, le nuove autorizzazioni hanno seguito linee relativamente prevedibili: il cancro è la più comune con nove prodotti, seguito da patologie infiammatorie e emofilia, malattie metaboliche e diabete, neutropenia e vaccini contro le malattie infettive.

Solo 32 dei prodotti approvati (il 59%) sono veramente nuovi: di questi, 30 contengono principi attivi biofarmaceutici diversi, mentre Eylea e Zaltrap condividono il loro principio attivo (aflibercept), così come Tresiba e Ryzodec (insulina degludec); gli altri sono biosimilari, prodotti me-too o erano già stati approvati altrove.

Stati Uniti e Unione Europea hanno registrato un numero simile di autorizzazioni (39 negli Stati Uniti, 41 in Europa). Nello stesso periodo, le autorità regolatorie degli Stati Uniti hanno approvato 147 prodotti farmaceutici contenenti nuove entità (bio)molecolari. Questi numeri indicano che i biofarmaci rappresentano circa un quarto (26%) dei nuovi medicinali approvati negli Stati Uniti. Le modifiche apportate al sistema di report nell’UE – afferma l’Autore – precludono l’elaborazione di calcoli analoghi per l'Europa.

Rispetto ai periodi precedenti, emergono alcune tendenze interessanti, anche se prevedibili – scrive Walsh – Dopo la prima approvazione di un biofarmaco nel 1982 (Humulin, l'insulina umana ricombinante), solo altri otto farmaci sono stati immessi in commercio in quel decennio. Il numero delle autorizzazioni ha iniziato a crescere notevolmente nel corso degli anni Novanta, con tassi pressoché costanti nei due quinquenni. Nel periodo considerato le approvazioni sono 54, ma probabilmente si avvicineranno a 60 entro fine anno.

Il dominio generale delle approvazioni di mAb dalla fine degli anni Novanta è proseguito nel secondo decennio del ventunesimo secolo, con la crescente prevalenza di anticorpi monoclonali umani e umanizzati sui chimerici (e in particolare sui murini). Dalla fine degli anni Ottanta, gli anticorpi monoclonali hanno rappresentato poco più del 10% di tutti i prodotti biologici approvati, mentre tra il 2010 e aprile 2014 ne hanno rappresentato quasi il 27%. L'aumento della quota di prodotti approvati a base di mAb è stato costante nel tempo, con un “blip” tra il 1995 e il 1999.

Come probabile effetto della saturazione del mercato rispetto alla domanda, dal 2010 non si sono registrate autorizzazioni di agenti trombolitici non ricombinanti, anticoagulanti, interleuchine o eritropoietine. Inoltre, dopo una raffica iniziale di approvazioni di biosimilari in Unione Europea nel triennio 2006-2008, il tasso di approvazioni è rallentato notevolmente. Al contrario, è cresciuto il numero di approvazioni di bio-better. Tra gli esempi, le fusioni di albumina come Eperzan (una fusione di GLP-1) e lo sviluppo di proteine a lunga durata d'azione derivate dal polietilenglicole (PEG).

Il mercato dei prodotti biofarmaceutici è in costante aumento. Nel 2013 ha raggiunto un valore complessivo di vendite di 140 miliardi di dollari, superiore al prodotto interno lordo (PIL) di tre quarti delle economie incluse nel database della classifica dei PIL della Banca Mondiale (156 dei 214 paesi). I dati provenienti da vari rapporti finanziari La Merie indicano vendite cumulative che hanno raggiunto nel periodo 2010-2013 quasi mezzo trilione di dollari.

Il farmaco singolo più redditizio nel 2013 è stato Humira (adalimumab), che ha generato vendite globali di 11 miliardi di dollari, mentre il totale di 37 singoli prodotti biofarmaceutici ha registrato vendite da blockbuster (>1 miliardo di dollari). Humira, che è anche il biofarmaceutico più venduto nel 2011-2012, ha generato 35 miliardi di dollari di fatturato nel periodo 2010-2013. La top ten delle vendite ha totalizzato 69,8 miliardi di dollari nel 2013, pari al 50% del ricavi 2013 dei prodotti biofarmaceutici. Gli anticorpi monoclonali rappresentato la classe più redditizia di prodotti singoli. Le vendite totali di mAb (escluse le proteine di fusione del fattore Fc e gli agenti bloccanti, come ad esempio Enbrel (etanercept), hanno raggiunto 63 miliardi di dollari lo scorso anno (75,7 miliardi dollari includendo i prodotti di fusione Fc). Inoltre, gli anticorpi monoclonali sono sei dei dieci primi prodotti per vendite nel 2013 (sette includendo Enbrel).

Per quanto riguarda le indicazioni terapeutiche, la maggior parte degli anticorpi e simili riguardano condizioni infiammatorie e/o autoimmuni (un fatturato di 41 miliardi dollari nel 2013, con i farmaci mirati al fattore di necrosi tumorale (TNF), che da soli hanno generato 30,5 miliardi dollari) e cancro (un fatturato di 26 miliardi dollari nel 2013, circa il 29% del mercato oncologico mondiale globale del 2013, stimato in 91 miliardi dollari). Tra i prodotti non a base di anticorpi, le insuline rappresentano la seconda classe in termini di redditività, con un fatturato di 21,5 miliardi dollari nel 2013, circa il 60% del mercato globale dei farmaci per il diabete.

È interessante notare che solo 1 dei primi 20 biofarmaci per vendite è stato approvato nel periodo di rilevazione (Eylea, numero 20). Infatti, 18 sono stati autorizzati un decennio fa, e oltre la metà (11 prodotti) tra gli anni Ottanta e Novanta. Il 40% dei biofarmaci che hanno ottenuto l’autorizzazione sono me-too o biosimilari mentre, dei 30 nuovi prodotti, 15 hanno ricevuto lo status di farmaco orfano. Tuttavia – afferma l’Autore – il marketing aggressivo e potenziali estensioni di indicazione probabilmente renderanno blockbuster nel lungo periodo almeno alcuni di questi prodotti.

Un'altra tendenza è il costante aumento della prevalenza dei sistemi di espressione in cellule di mammifero, in coincidenza con la crescita della percentuale di molecole che ospitano modificazioni post-traduzionali, in particolare la glicosilazione. Quantitativamente, tuttavia, la produzione microbica prevale ancora. L’Advisory firm BioProcess Technology Consultants (Woburn, MA, USA) stima che l'attività di produzione biofarmaceutica totale nel 2010 sia stata pari a circa 26,4 tonnellate di proteine pure (ingredienti farmaceutici attivi), di cui circa 17,9 tonnellate (68%) derivano da sistemi microbici, e 8,5 tonnellate (32%) da sistemi in cellule di mammifero. Le insuline costituiscono la maggior parte dei prodotti realizzati in sistemi microbici, mentre gli anticorpi monoclonali sono la stragrande maggioranza dei farmaci prodotti in sistemi di mammiferi. A livello quantitativo, il trend va verso la produzione in cellule di mammifero, e la domanda di prodotti a base di mAb dovrebbe raggiungere circa 13,4 tonnellate entro il 2016, quasi il doppio del valore del 2010.

Tra le piattaforme di espressione di mammifero, i sistemi cellulari ovarici di criceto cinese (CHO) rimangono i più usati. Un piccolo numero di prodotti, principalmente enzimi di sostituzione con specifici requisiti di modificazione post-traduzionale, sono ottenuti in varie linee cellulari umane. Altre cellule di produzione basate su mammiferi includono linee di cellule di mieloma di topo NS0 e Sp2/0 e cellule renali di criceto neonato.

L'uso di Escherichia coli come sistema di espressione continua a diminuire, tuttavia rimane ancora il più comune tipo di cellula di produzione non mammifera. Infatti, gli unici altri sistemi batterici attualmente in uso sono Vibrio colera e Bordetella pertussis, ciascuno per la produzione di singoli farmaci: il primo per Dukoral (subunità B della tossina colerica) e l’altro per Triacelluvax (tossina della pertosse ricombinante). I sistemi di espressione microbici eucariotici a base di lievito (Saccharomyces cerevisiae e Pichia pastoris) continuano a essere importanti e sono rimasti sistemi di produzione comuni.

Tre prodotti approvati utilizzano linee cellulari di insetti: Flublok è un vaccino trivalente dell'influenza basato su sequenze di emoagglutinina dei tre ceppi influenzali attualmente in circolazione prodotti nelle cellule di Spodoptera frugiperda (Sf), utilizzando un sistema di espressione in baculovirus. Provenge è una preparazione di cellule mononucleari autologhe periferiche del sangue caricate con una fusione ricombinante contenente fosfatasi acida prostatica e granulociti-macrofagi (GM) -CSF prodotti da baculovirus in cellule di insetto Sf21 adattate a crescere in terreni di coltura senza siero. Cervarix è un vaccino bivalente del papilloma virus umano (HPV), costituito da proteine L1 purificate per i tipi 16 e 18 di HPV, prodotto con tecnologia ricombinante mediante un sistema di espressione del baculovirus che usa cellule Hi-5 Rix 4446 derivate da Trichoplusia ni.

In termini di sistemi di produzione di animali transgenici (che esprimono prodotti ricombinanti nel loro latte), i conigli hanno ormai raggiunto le capre come mezzo di produzione biofarmaceutica. Ruconest è un analogo ricombinante dell’inibitore dell’esterasi C1 umana (rhC1INH), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinate nel latte di conigli transgenici ed è la seconda proteina transgenica di origine animale approvata (la prima da conigli). Nel 2009, l’FDA ha autorizzato Atryn, una forma ricombinante di antitrombina umana prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante nel latte di capre transgeniche.

Infine, il 2012 ha visto anche la prima approvazione negli Stati Uniti di un prodotto biologico in coltura di cellule vegetali, Elelyso (taligurase alfa), una glucocerebrosidasi umana ricombinante prodotta in cellule di radice di carote coltivate.

 

Pubblicato il: 28 ottobre 2014