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Sicurezza degli studi first-in-human: la pubblicazione dei rapporti finali sul caso di Rennes e la revisione EMA delle linee guida europee - Sicurezza degli studi first-in-human: la pubblicazione dei rapporti finali sul caso di Rennes e la revisione EMA delle linee guida europee

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Sicurezza degli studi first-in-human: la pubblicazione dei rapporti finali sul caso di Rennes e la revisione EMA delle linee guida europee

È del 10 gennaio scorso la notizia del tragico incidente avvenuto a Rennes nel corso dello studio clinico di  Fase I, prima somministrazione nell'uomo, della molecola BIA 10-2474, in cui ha perso la vita uno dei volontari e altri tre hanno subito gravi danni neurologici. Oltre a quelle condotte dall'autorità giudiziaria, due indagini sanitarie approfondite sono state realizzate per comprendere come possa essersi verificata una tale fatalità: una svolta dal Comitato Scientifico Specializzato Temporaneo (CSST) sugli inibitori dell'enzima Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), istituito dall'Agenzia nazionale francese per la sicurezza dei medicinali e dei prodotti per la salute (ANSM), l'altra dall'Ispettorato Generale degli Affari Sociali (IGAS) su mandato del Ministero della salute francese. Entrambe le indagini si sono concluse nelle scorse settimane e l'ANSM prima e il Ministero della Salute poi hanno pubblicato i report finali.

La molecola oggetto della sperimentazione apparteneva alla famiglia degli inibitori della FAAH, enzima degradante l'anandamide che agisce come mediatore lipidico del sistema endocannabinoide. Più di una decina di inibitori di questo tipo sono stati già sviluppati, o sono in sviluppo, ma nessuno è stato ancora commercializzato principalmente in ragione di una mancanza di efficacia. L'Investigator's Brochure del prodotto indicava che BIA 10-2474 è stata sviluppata "per il trattamento di condizioni mediche in cui vi è un vantaggio nel migliorare i livelli di anandamide endogena (AEA) e nell'incrementare l'impulso del sistema endocannabinoide (Sic)". L'indicazione inizialmente privilegiata era "dolore di tipo neuropatico".

Lo studio si componeva di quattro sottostudi: uno a singole dosi ascendenti (Single Ascending Dose - SAD), uno a dosi multiple ascendenti (Multiple Ascending Dose - MAD), uno relativo alle interazioni con gli alimenti e alcuni test di farmacodinamica volti alla ricerca di potenziali indicazioni (non realizzati). Lo studio SAD si è svolto senza complicazioni fino alla dose massima di 100 mg. Nel corso dello studio MAD, la sera del quinto giorno e quindi della quinta somministrazione del principio attivo (alla dose di 50 mg al giorno, per un totale di 250 mg) uno dei volontari ha sviluppato problemi neurologici ed è stato ricoverato in ospedale. La società Biotrial non ha considerato da subito il legame tra la sintomatologia presentata dal soggetto ricoverato e la molecola testata e ha somministrato il trattamento agli altri partecipanti il giorno successivo, senza attendere i risultati delle analisi sul soggetto ricoverato. Tre di loro hanno manifestato sintomi neurologici e sono stati ospedalizzati. Gli esami effettuati successivamente agli eventi hanno mostrato un modello molto particolare di lesioni nel midollo allungato e del talamo. Circa 80 persone avevano precedentemente ricevuto il farmaco senza sviluppare sintomi neurologici o lesioni di alcun tipo.

Il Comitato di esperti è stato istituito dall'ANSM con il compito di analizzare il meccanismo d'azione e l'eventuale tossicità delle sostanze che agiscono attraverso il sistema endocannabinoide; formulare e, se possibile, gerarchizzare delle ipotesi che permettessero di spiegare la tossicità osservata in diversi volontari dello studio sulla molecola BIA 10-2474 e promulgare delle raccomandazioni generali volte a rafforzare la sicurezza dei volontari, soprattutto nel corso degli studi di Fase I in cui avviene la prima somministrazione nell'uomo.

Secondo il rapporto finale del CSST, l'incidente occorso risulterebbe legato alla molecola testata: l'ipotesi più verosimile è quella di una sua tossicità specifica tramite il legame ad altre strutture cellulari cerebrali facilitata da: la debole specificità per il suo enzima target, l'utilizzo di dosi ripetute ben superiori a quelle che conducono nell'uomo a una inibizione completa e prolungata della FAHH (ottenuta a 3 mg al giorno o meno), il probabile accumulo graduale, a livello cerebrale, legato alle sue caratteristiche farmacocinetiche specifiche. Questo spiega probabilmente perché l'incidente si è verificato soltanto al quinto giorno con una dose di 50mg e non nei volontari che hanno ricevuto una dose due volte più forte in un'unica somministrazione. La ragione di una dose così elevata rimane inspiegabile. Gli esperti aggiungono inoltre che la molecola BIA 10-2474 non poteva essere considerata, a priori, come un prodotto a rischio, secondo i criteri elencati nelle raccomandazioni in vigore, e che i dati forniti ai fini dell'indagine non contenevano informazioni che suggerissero un rischio specifico in caso di prima somministrazione nell'uomo.

Il report finale del Comitato si conclude con una riflessione relativa alla conduzione degli studi first-in-human. Secondo il CSST, infatti, la tragicità dell'incidente occorso evidenzia la necessità di una revisione della legislazione e delle buone pratiche per questo tipo di trial clinici. In effetti, il fatto che il dossier della molecola e il protocollo dello studio condotto da Biotrial fossero in linea con le disposizioni regolatorie e con le raccomandazioni in materia, non è bastato a evitare il peggio. "La soddisfazione dei requisiti regolatori non dovrebbe far dimenticare né le basi della farmacologia e della clinica, né la finalità terapeutica dello sviluppo di un medicinale. La prevalenza della regola sul buon senso e sulla logica scientifica si traduce in una evoluzione potenzialmente pericolosa che richiede una presa di coscienza collettiva, che l'incidente di Rennes illustra in maniera drammatica".

Dello stesso tenore sono le raccomandazioni contenute nel piano d'azione per rafforzare la sicurezza dei volontari che prendono parte alle sperimentazioni cliniche in Francia, presentato nei giorni scorsi dal Ministro degli affari sociali e della salute e basato sui risultati dell'indagine dell'IGAS. Nel Rapporto il team dell'Ispettorato evidenzia che, anche se le condizioni che hanno portato le autorità sanitarie ad autorizzare lo studio erano conformi a quelle previste dalla normativa in materia, numerose sono state le responsabilità dei laboratori BIAL e BIOTRIAL. Dalle 19 raccomandazioni contenute nel report dell'IGAS scaturisce il piano d'azione articolato su quattro direttive, due riguardanti l'incidente di Rennes e due relative agli studi clinici in generale: per questi ultimi la Francia si impegna a rendere più stringenti i criteri necessari per ottenere l'autorizzazione, soprattutto per quelli first-in-human, e a continuare la sua azione a livello europeo per far progredire la regolamentazione in materia di ricerca sui volontari sani, proponendo contemporaneamente all'Head of Medicines Agencies (HMA) di mettere in atto delle modalità armonizzate a livello europeo per valutare e gestire incidenti gravi come quello dello scorso gennaio.
Sempre alla luce degli accadimenti di Rennes e come auspicato in entrambe le indagini francesi, il dibattito in materia di sicurezza dei trial clinici a livello europeo si è concretizzato nei giorni scorsi: l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha avviato una revisione delle linee guida che contiene un descrizione degli studi first-in-human, dei dati necessari a consentirne un’adeguata progettazione e permetterne l'avvio. La revisione sarà svolta in collaborazione con la Commissione Europea e gli Stati membri.

Il lavoro dell'EMA si concentrerà su best practices e guidance con l'obiettivo di trovare un accordo entro luglio su un concept paper che individui le aree che necessitano di un cambiamento e le proposte per ridurre ulteriormente il rischio di incidenti simili a quello francese. Il concept paper costituirà la base per una revisione delle linee guida a livello europeo. Questo processo includerà un dialogo mirato con gli stakeholder e una consultazione pubblica sulle modifiche proposte. Due gruppi di esperti dell'Agenzia stanno portando avanti il lavoro preparatorio: uno si occupa degli aspetti preclinici e dei dati necessari provenienti dai test di laboratorio e dagli studi sugli animali, in modo da poter avviare in modo sicuro i primi studi sugli esseri umani, l'altro esamina gli aspetti clinici della progettazione dei trial first-in-human e il modo in cui questi potrebbero essere migliorati a tutela della sicurezza dei partecipanti.

Gli studi clinici sono essenziali per lo sviluppo dei farmaci e in assenza di questi i pazienti non potrebbero avere accesso a nuovi trattamenti potenzialmente salvavita. In Europa, l'approvazione e la conduzione degli studi clinici è di competenza delle singole autorità degli Stati membri. Le linee guida europee servono a garantire che tali sperimentazioni siano condotte nel modo più sicuro possibile e includono i requisiti necessari a raccogliere la maggiore quantità di informazioni su un farmaco prima che venga somministrato agli esseri umani.

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Pubblicato il: 03 giugno 2016

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