Quello della regolamentazione dei farmaci è un processo relativamente recente che nasce intorno agli anni ’50 del secolo scorso negli Stati Uniti, quando diverse sentenze e legislazioni impongono alle aziende farmaceutiche di fornire adeguata documentazione non solo sulla sicurezza ma anche sull’efficacia dei medicinali da loro prodotti, sostenuta da solidi risultati di sperimentazioni cliniche. Negli anni immediatamente successivi lo stesso accade anche in Europa, soprattutto a seguito di quello che tristemente è passato alla storia come “il” disastro clinico, da cui poi nasce infatti la farmacovigilanza: il noto caso della talidomide e dei suoi gravi effetti teratogeni su embrioni e neonati. Si potrebbe quasi dire che l’esigenza di maggiore certezza sugli effetti dei farmaci sia maturata e col tempo divenuta sempre più rigorosa per evitare appunto conseguenze sui più piccoli. Se non fosse che sono proprio loro la popolazione meno indagata negli studi clinici e che oltre il 50% dei farmaci utilizzati in età pediatrica è testato solo sugli adulti. Di fatto questo si traduce in un impiego off-label dei medicinali, cioè fuori dalle indicazioni autorizzate, che accade in media due volte su tre[1].

Ci sono motivazioni di tipo economico dietro questa mancanza di trial su popolazioni pediatriche: tra gli 0 e i 18 anni si rintracciano infatti almeno tre diverse sotto-popolazioni (neonati, bambini e adolescenti) che presentano caratteristiche biologiche e metaboliche particolari e sensibilmente differenti fra loro. Ciò comporta che la ricerca debba essere condotta su sotto-classi, quindi con costi più elevati che scoraggiano gli investimenti da parte dell’industria. Ma non sono certo solo le ragioni commerciali a frenare la ricerca farmacologica pediatrica: vi è infatti una sorta di pregiudizio etico ad esporre i bambini alle sperimentazioni cliniche, benché, al contrario, ciò vada a ledere i loro stessi interessi perché preclude la possibilità di sviluppare farmaci adatti alle loro specifiche esigenze.

E’ una problematica sentita a livello mondiale su cui il regolatorio negli ultimi anni sta cercando di intervenire, sia dal punto di vista normativo sia con incentivi alla ricerca clinica. Se, ad esempio, oltreoceano l’FDA ha emanato nell’ultimo decennio due diversi impianti legislativi complementari, il Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) e il Pediatric Research Equity Act (PREA), l’Europa analogamente ha risposto introducendo il Regolamento Pediatrico, emanato il 26 gennaio 2007, che costituisce un vero e proprio spartiacque. Esso prevede infatti che a partire dal luglio 2008 tutte le nuove richieste di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali o estensioni di linea siano corredate da dati su studi in età pediatrica, secondo quanto indicato dai Piani di Investigazione Pediatrica previsti dal Regolamento e condivisi e approvati dal Pediatric Committee (PDCO), il gruppo di esperti istituito presso l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) proprio grazie alla nuova legislazione. A cinque anni dalla sua introduzione l’EMA e la Commissione Europea hanno tirato le somme in merito all’applicazione del Regolamento Pediatrico in due rapporti dedicati: i numeri sono incoraggianti e attestano che il cammino intrapreso è corretto, ma che la strada per avere molti più farmaci testati sui bambini è ancora lunga.

L’uso off-label in età pediatrica risulta quindi in molti casi inevitabile: in Italia è disciplinato dalla Legge 648/96 in cui possono rientrare i medicinali con un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, ma impiegati in ragione dell’uso consolidato e sulla base di dati di letteratura scientifica. Questi farmaci vengono somministrati sotto diretta responsabilità del medico e una volta inseriti nell’elenco dei farmaci off-label dell’AIFA possono essere rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale.

E’ il caso ad esempio di numerosi anestetici ed analgesici utilizzati negli ospedali italiani che a partire dal 2012 sono stati riconosciuti erogabili dal SSN grazie alla sollecitazione da parte dei clinici e alla collaborazione con l’Agenzia. Nel corso del 2010, infatti, i responsabili delle Unità Operative di Anestesia e Rianimazione dei maggiori Ospedali Pediatrici nazionali, sotto l’egida delle società scientifiche SIAARTI, SARNePI, IRC e ITACTA, hanno sottoposto all’attenzione dell’AIFA un elenco di farmaci off-label utilizzati quotidianamente nella pratica anestesiologica e ritenuti essenziali per risolvere almeno in parte la difficile situazione di non disporre di medicinali approvati in età pediatrica. Il lavoro ha comportato un confronto tra le indicazioni pediatriche riconosciute dall’AIFA, dal British National Formulary inglese, oltre ovviamente all’analisi critica della letteratura e alle indicazioni di Società Scientifiche di settore. Grazie a questa revisione scientifica il 27 agosto 2012 è stato pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n.199 un elenco di farmaci autorizzati per anestesia e analgesia postoperatoria. Nei vari allegati contenuti nel documento si trovano anche farmaci di frequente utilizzo in terapia intensiva pediatrica.

Il lavoro congiunto delle diverse Società e dell’AIFA hanno consentito il raggiungimento di questo importante risultato che è stato infatti pubblicato nei giorni scorsi sulla prestigiosa rivista internazionale “Pediatric Anesthesia” per permettere ad altri paesi di condurre percorsi simili nell’interesse dei pazienti e dei medici. Il contributo di questi ultimi, insieme alle autorità regolatorie, è di fondamentale importanza per favorire la ricerca clinica diffondendo la più ampia informazione sulle sperimentazioni in età pediatrica e se possibile promuovendole in prima persona, dando visibilità a dati su nuove esperienze e risultati per il progresso della ricerca.

Ida Rosa Salvo, Luca Cabrini, Marta Mucchetti, Giovanni Landoni

Per approfondire:

• Leggi lo studio pubblicato su Pediatric Anesthesia
• Farmaci off label: Lista AIFA farmaci pediatrici anestetici
• Vai alla Gazzetta Ufficiale n. 199 del 27 agosto 2012
• Che cos’è il Regolamento Pediatrico
• Rapporto EMA sui primi anni di applicazione del Regolamento Pediatrico - General report on the experience acquired as a result of the application of the Paediatric Regulation
• Rapporto della Commissione Europea sull’applicazione e l’avanzamento del Regolamento Pediatrico
• “Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries” BMJ 2000
• “Off label use of drugs in children” Pediatrics, Febbraio 2014

Pubblicato il: 20 maggio 2014