Nel 2014, secondo i dati OsMed, l’incidenza di dosi giornaliere di farmaci orfani acquistate ogni 1000 abitanti nel nostro Paese è stata pari allo 0,03% del consumo farmaceutico totale (territoriale ed ospedaliero), per una spesa che ammonta a circa un miliardo di euro (5% della spesa farmaceutica totale).
Sul totale di 81 farmaci orfani autorizzati fino al 31 dicembre 2014 dall’EMA, l’AIFA ne ha approvati 63. Dei medicinali non ancora autorizzati, alcuni non hanno concluso l’iter di approvazione; di altri le aziende non hanno presentato domanda di negoziazione; altri ancora sono comunque accessibili tramite ulteriori strumenti normativi: la Legge n. 648/96 che consente l’utilizzo di un farmaco su base nazionale, l’art. 48 della Legge n. 326/03 e il D.M. 8/05/03 sull’uso compassionevole, che, differentemente dalla Legge n. 648, disciplinano la prescrizione del farmaco sul singolo paziente su base nominale. In particolare, l’art. 48 della Legge n. 326/2003 prevede l’istituzione di un Fondo Nazionale per l’impiego di farmaci orfani per le malattie rare e di medicinali che rappresentano una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie.               
Inoltre, secondo quanto disposto dal Decreto-Legge 13/09/12, n. 158, le aziende possono presentare la richiesta di negoziazione del prezzo di un farmaco orfano dopo il  parere positivo del CHMP dell’EMA senza attendere la pubblicazione della decisione comunitaria sulla Gazzetta Ufficiale (GUCE). I farmaci autorizzati per i quali non è stata ancora avviata la negoziazione possono essere classificati in una fascia specifica (C-nn), garantendone l’immediata possibilità d’impiego. Il Decreto-Legge n. 69/2013, convertito, con modificazioni, con Legge n. 98/2013, ha ridotto i tempi consentiti per la conclusione della procedura negoziale in 100 giorni dalla data di presentazione della domanda.

Le aziende produttrici di farmaci orfani godono inoltre di agevolazioni statali essendo escluse dal novero delle aziende titolari di AIC tenute alla ripartizione del ripiano previsto in caso di superamento del tetto della spesa farmaceutica ospedaliera relativo al budget di aziende titolari di farmaci orfani.

Con l’entrata in vigore della Legge n.79/14, anche in presenza di alternative terapeutiche fra i medicinali autorizzati, è consentita l’erogazione attraverso il canale della Legge n. 648/96, previa valutazione dell’AIFA, di medicinali impiegati per un’indicazione terapeutica differente da quella autorizzata, secondo i parametri di economicità e appropriatezza. Inoltre, la nuova legge ha modificato l’art.48 della Legge n. 326/03, indicando che le Regioni e le società scientifiche specifiche del settore clinico possano presentare domanda di accesso al Fondo AIFA, prevedendo che il 50% sia indirizzato anche alla sperimentazione clinica di medicinali non autorizzati. Nel 2014, il Fondo ammonta a circa 15.6 milioni di euro, mentre la spesa per i pazienti che hanno avuto accesso al fondo AIFA per i soli farmaci orfani è di 239.895 euro.

Un aspetto a cui l’AIFA tiene particolarmente è quello della sensibilizzazione pubblica e del coinvolgimento del paziente. Ricordiamo, tra le varie iniziative, il vademecum che affronta il tema delle “cure miracolose”, il progetto Determinazione rara ha coinvolto l’Agenzia su alcune tematiche sollevate dai pazienti, gli incontri di Open AIFA, le consultazioni pubbliche da cui scaturiscono le posizioni ufficiali dell’Agenzia su temi rilevanti (Concept Paper e Position Paper) e l'accordo di collaborazione tra AIFA ed EUPATI (European Patients' Academy on Therapeutic  Innovation) per potenziare la consapevolezza dell’opinione pubblica sull’inclusione  dei pazienti nel processo regolatorio.

Per far fronte alle crescente richiesta di farmaci mirati al trattamento di patologie rare, anche altre agenzie regolatorie stanno intervenendo sul piano normativo o mediante procedure di autorizzazione flessibili.

L’Agenzia australiana (Therapeutic Goods Administration, TGA) sta considerando l'aumento del limite massimo per la classificazione delle malattie rare e di specifici sottogruppi di pazienti in modo da ampliare il campo di applicazione dei farmaci orfani e definire meglio gli incentivi per le aziende che li producono.

Attualmente, il limite massimo per la classificazione delle malattie rare nel quadro del programma per i farmaci orfani in Australia è di 2.000 pazienti. Tuttavia, la popolazione australiana è aumentata di quasi 4 milioni da quando tali norme furono redatte alla fine degli anni Novanta, e il cambiamento rischia di limitare drasticamente il numero di pazienti idonei ad essere trattati con farmaci orfani.

La TGA rileva inoltre che la soglia percentuale per le malattie rare – 0,88 su 10.000 – potrebbe non essere più valida e sarebbe meglio espressa come percentuale della popolazione o come prevalenza specifica di una malattia su 10.000 persone, come già avviene nell’Unione Europea (5 su 10.000).  

L'Agenzia australiana sta anche rivedendo gli incentivi per gli sponsor di farmaci orfani. Dal 1990 gli sponsor sono stati esentati dalle tasse di valutazione e registrazione – per un importo che la TGA quantifica in circa 173 mila dollari a sponsor per le nuove entità chimiche, 67 mila dollari per una modifica di indicazione importante e 103 mila dollari per un'indicazione terapeutica estesa. Secondo la TGA, questa opzione potrebbe essere mantenuta, rinunciando alla quota di registrazione iniziale, ma addebitando la tassa per la modifica o l’estensione delle indicazioni. Altre opzioni potrebbero essere addebitare il 50% delle tasse riscosse per i farmaci non orfani, o rinunciare alle tasse solo per specifiche popolazioni di pazienti, come i bambini. Eliminare le esenzioni può fare poca differenza, secondo la TGA, poiché tale costo è minimo rispetto a quello necessario per portare un farmaco sul mercato, e gli sponsor recuperano gran parte delle spese di R&S attraverso i prezzi dei farmaci. Tassare le indicazioni successive potrebbe anche avere la conseguenza non voluta di ritardare il “time to market” dei farmaci orfani, dal momento che gli sponsor possono essere tentati di presentare una sola domanda per indicazioni multiple, il che richiede più tempo per raccogliere i dati di supporto.

L’FDA si muove invece sul fronte della flessibilità nella valutazione delle domande di autorizzazione relative ai farmaci orfani.  È quanto evidenziato in uno studio pubblicato su Therapeutic Innovation & Regulatory Science da Frank J. Sasinowski, Erika B. Panico e James E. Valentine, che hanno esaminato 27 farmaci orfani non oncologici approvati dal 1° luglio 2010 al 30 giugno 2014 dall’FDA e hanno scoperto che i due terzi degli sponsor che presentano questi farmaci all’Agenzia statunitense ottengono l’approvazione pur non fornendo il gold standard delle evidenze di sicurezza ed efficacia.

Di solito, prima di approvare un farmaco, l’FDA verifica che le evidenze provengano da almeno due studi clinici controllati e randomizzati che abbiano provato che la terapia ha soddisfatto l'endpoint primario. Tuttavia, il Modernization Act e l'approvazione accelerata consentono all'Agenzia statunitense di approvare un farmaco che si ritiene possa fornire benefici clinici sulla base di un solo studio, facendo seguire successivamente altri studi clinici di conferma. Durante i quattro anni di studio, 14 dei 27 farmaci (52%) – dicono gli autori – hanno seguito questo percorso. Altri cinque sono stati autorizzati con una "flessibilità caso per caso", che permette all’FDA di approvare farmaci di cui non è stata provata l’efficacia e la sicurezza in due studi o per i quali non sarebbe stata considerata un’approvazione sulla base di un singolo studio o un'approvazione accelerata. In due casi che coinvolgono le 14 autorizzazioni, l’FDA ha applicato entrambi i tipi di flessibilità, una condizione che gli autori definiscono "flessibilità al quadrato". In pratica, ciò significa che l’FDA ha concesso a entrambi questi farmaci un’autorizzazione accelerata basata su un solo studio principale, utilizzando un endpoint surrogato o intermedio per assumere il beneficio clinico.

Anche nel caso di otto farmaci orfani che hanno ottenuto approvazione ordinaria, l’FDA ha scelto di esercitare un certo livello di flessibilità. Se uno di questi è stato sostenuto dai consueti due studi clinici, gli effetti sono stati dimostrati su un endpoint surrogato, piuttosto che sulla base di un beneficio clinico diretto. Queste scelte, dicono gli autori, sono positive poiché sono trascorsi più di 30 anni dall’approvazione dell’Orphan Drug e molti americani con malattie rare sono ancora senza opzioni terapeutiche. Del resto – concludono gli Autori dello studio – la natura stessa dei farmaci orfani e delle malattie rare fa sì che le domande di autorizzazione spesso non presentino la stessa quantità di dati rispetto a quelle che riguardano una malattia più comune come l’ipertensione o il diabete.

Pubblicato il: 18 maggio 2015