Controlli di qualità dei medicinali: l’expertise italiana in Europa

Intervista alla Prof.ssa Carla Caramella – Professore Ordinario – Dipartimento Chimica Farmaceutica –Università di Pavia ed esperto della Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute (DEQM) del Consiglio d’Europa.

I medicinali commercializzati all’interno del continente europeo sono soggetti a controlli accurati e rigorosi in merito alla qualità, all’efficacia ed alla sicurezza. Il Consiglio d’Europa, attraverso una delle sue entità amministrative, la Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute (DEQM), si occupa, attraverso le diverse Divisioni, delle attività di verifica avvalendosi del contributo di esperti qualificati. La Professoressa Carla Caramella, Professore Ordinario del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Pavia, è uno degli esperti italiani con maggiore esperienza e competenza nella valutazione dei principi attivi. 

Ci può illustrare le attività svolte in qualità di esperto italiano del DEQM, nell’ambito delle attività della Certification  of Substances Division?

Sono stata recentemente rinominata da DEQM nel gruppo di esperti che collaborano con la Certification of Substances  Division di DEQM. Questa divisione gestisce la procedura di certificazione della conformità alle monografie della Farmacopea Europea di sostanze di impiego farmaceutico, assicurandone in questo modo la qualità. Tale procedura riguarda, ovviamente, solo le sostanze oggetto di una monografia  di Farmacopea Europea.

Il gruppo di esperti di cui faccio parte è composto da specialisti provenienti sia dalle Agenzie Regolatorie, sia dalle Università, i cui nominativi vengono proposti alla Certification Division dagli Stati Membri. Il nostro compito consiste nel collaborare , in qualità di assessor o co-assessor, all’attività di valutazione  dei dossier di qualità farmaceutica presentati dai produttori, o fornitori, di principi attivi farmaceutici (API) di origine chimica o fermentativa, di eccipienti e di sostanze di origine vegetale, allo scopo di ottenere il cosiddetto Certificato di Conformità alla Farmacopea Europea (CEP). Questa valutazione viene fatta tenendo in prioritaria ed attenta considerazione il contenuto della monografia della Farmacopea Europea relativa alla sostanza in questione. Inoltre la DEQM, avvalendosi della competenza tecnico-scientifica del Technical Advisory Board (TBA) della Certification Division, recepisce e rende proprie le linee guida scientifiche relative alla qualità emanate dal  CHMP (Comitato per la Valutazione dei Medicinali ad uso umano) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dall’ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), le elabora e le implementa nelle proprie regole allo scopo di realizzare una propria politica di certificazione nel rispetto della normativa europea.

In questo modo, le sostanze di impiego farmaceutico che ottengono il Certificato di Conformità alla Farmacopea Europea (CEP)dal DEQM possono essere utilizzate dai produttori di prodotti farmaceutici finiti con maggior flessibilità  in quanto la valutazione di qualità da parte dei competenti organismi regolatori della sostanza attiva avverrà con procedura semplificata in maniera molto più spedita. 

Quali sono le caratteristiche qualitative di purezza fisica e microbiologica che un farmaco deve possedere per poter essere approvato?

Le caratteristiche di purezza riguardano sia la sostanza attiva (cioè il principio attivo propriamente detto che può essere una  sostanza di sintesi, di origine vegetale, biologica o biotecnologica) che il prodotto finito (il medicinale propriamente detto). Si tratta, comunque, solo di uno dei diversi requisiti necessari per l’immissione in commercio.  L’elenco complessivo di tali requisiti viene generalmente riassunto nel termine “specifiche”, che ricomprendono sia la purezza chimica (contenuto in principio attivo e livello delle impurezze) sia le caratteristiche fisico-chimiche, fisiche, microbiologiche o tecnico-farmaceutiche a seconda del caso. Questi parametri nel loro insieme assicurano la qualità della sostanza e del prodotto medicinale in esame. Le specifiche ricomprendono sia i limiti di accettabilità delle varie voci che le compongono, sia i metodi per controllare il soddisfacimento dei requisiti di qualità dei singoli lotti.

Sul mercato sono in arrivo farmaci dalla complessità sempre maggiore, come ad esempio i biologici ed i biosimilari, quale sfida pongono in termini di qualità e controllo?

I farmaci biologici e biotecnologici (fra i quali rientrano anche i biosimilari) rappresentano certamente una categoria peculiare di farmaci, comunque compresi nell’ambito delineato dalla direttiva 2001/83/CE così come modificata dalla direttiva2004/27/CE, nota come “Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano”.

Le caratteristiche di questi medicinali hanno richiesto la creazione di un gruppo di lavoro ad hoc in ambito CHMP, denominato BWP (Biological working party), che elabora le linee guida per il loro controllo e controlla che vengano interpretate correttamente. Va notato che i principi attivi presenti nei medicinali di cui sopra non rientrano nello scopo  della Certification Division e la valutazione della loro qualità è affidata a valutatori con esperienza specifica in campo biologico-biotecnologico.

Qual è stata l’evoluzione dei regolamenti nello sviluppo, nella produzione e nelle verifiche in ambito farmaceutico?

Direi che il processo regolatorio è in atto dal 1965 con l’emanazione della prima direttiva CEE relativa all’AIC ed è proseguito,  intensificandosi, negli anni ‘90 culminando con l’emanazione del Codice comunitario di cui sopra. Sarebbe troppo lungo citare tutte le normative emanate a partire da allora,  però, direi che le direttive più significative sono state la 75/75/319 e 319 CEE che hanno posto le basi dell’attuale procedura.

Negli ultimi 10 anni la complessità del processo di valutazione della qualità è cresciuta in maniera esponenziale trascinata dall’intensa attività regolatoria e scientifica dell’allora EMEA (1994), oggi EMA (2008), ed anche dal processo di armonizzazione internazionale in atto ormai da più di 15 anni. Val solo la pena ricordare che la forza motrice di questa intensa attività connessa alla valutazione dei medicinali è stata, comunque, il progresso scientifico e tecnologico verificatosi nel campo della sintesi, analisi e formulazione farmaceutica.

Il nostro Paese ha una lunga tradizione nel settore farmaceutico, dal suo osservatorio privilegiato come giudica l’expertise dei tecnici italiani rispetto ai pari grado europei?

Provenendo dal mondo universitario a volte “indosso” i panni del regolatore con una certa difficoltà. Nella mia percezione l’expertise tecnico-scientifica deve essere associata all’esperienza regolatoria per poter dare un buon risultato. Trovo che il livello di competenza dei tecnici italiani sia più che adeguato, spesso il loro approfondimento scientifico delle problematiche è superiore a quello dei colleghi europei che hanno forse un focus più mirato sull’aspetto strettamente regolatorio. Non è possibile, però, generalizzare in quanto un ruolo molto importante viene giocato dall’età e dal background oltre che dal tipo di prodotto oggetto della valutazione. Con l’intensificarsi del coinvolgimento nelle procedure di registrazione europee, il livello di competenza e di esperienza dei tecnici del nostro Paese, già più che adeguato, non potrà che avvantaggiarsi della interazione con gli esperti regolatori di altri stati membri, che vantano una tradizione europea di più lunga data. Viceversa, gli esperti degli altri stati membri troveranno nei tecnici italiani dei partner di consolidata esperienza scientifica ed eccellenti doti personali e di collaborazione.

Pubblicato il: 21 gennaio 2014