L'uso di integratori di calcio per prevenire l'osteoporosi continua ad essere dibattuto sia per quanto riguarda l’efficacia che per la sicurezza. In un editoriale pubblicato su Nature Reviews Endocrinology, Ian R. Reid, della Facoltà di Scienze Mediche e della Salute dell’Università di Auckland (New Zealand), si sofferma in particolare sulla correlazione tra supplementi di calcio e rischio cardiovascolare. Recenti studi clinici, meta-analisi e studi osservazionali hanno evidenziato che l'uso di integratori di calcio può aumentare il rischio di infarto del miocardio e di ictus. Una nuova meta-analisi suggerisce, invece, che non vi sarebbe alcun problema con gli integratori di calcio, ma tale studio – afferma Reid – include dati controversi omessi dalle analisi precedenti, per cui il dibattito è destinato a proseguire.

“Se utilizzati da soli, - scrive l’Autore –gli integratori di calcio sembra aumentino il rischio di frattura dell'anca; se usati in combinazione con la vitamina D, riducono il rischio di tali fratture solo nei soggetti che hanno livelli molto bassi di vitamina D[1].         
Per quanto riguarda la loro sicurezza, esistono almeno altre tre preoccupazioni. Lo studio Women’s Health Initiative (WHI) ha mostrato che l'uso di integratori di calcio in combinazione con la vitamina D aumenta il rischio di calcoli renali del 17%, causando più calcoli rispetto al numero di fratture prevenute[2]. Effetti avversi gastrointestinali sono stati riconosciuti come una spiacevole complicazione dell'uso di integratori di calcio prolungato negli anni. Uno studio del 2012 ha riportato un rischio due volte maggiore di ricovero in ospedale con una situazione di emergenza gastrointestinale acuta in un gruppo di pazienti randomizzati a ricevere supplementi di calcio; ancora una volta, questi integratori hanno causato più ricoveri ospedalieri rispetto alle fratture prevenute. Questo primo bilancio – scrive Reid – suggerisce che gli integratori di calcio, con o senza vitamina D, non hanno un beneficio netto. Tuttavia, un terzo problema di sicurezza, infarto del miocardio (e forse ictus), ha ultimamente dominato la discussione. Questi eventi avversi sono venuti alla luce per la prima volta nell’Auckland Calcium Study e sono stati confermati in due successive meta-analisi di studi che valutavano gli effetti del calcio in monoterapia. La questione se l'uso di integratori di calcio in combinazione con la vitamina D abbia o meno anche un effetto negativo sugli esiti cardiovascolari è più controversa. La risposta potrebbe essere trovata nello studio WHI, a seconda di come i dati vengono analizzati, in quanto questo – prosegue l’Autore – è di gran lunga il più grande studio in questo settore condotto fino ad oggi.  
La questione della sicurezza cardiovascolare degli integratori di calcio è stata ora rivisitata da Lewis e colleghi in una ulteriore meta-analisi. "Le attuali evidenze non supportano l'ipotesi che la supplementazione di calcio con o senza vitamina D aumenti la malattia coronarica", concludono gli autori[3]. Ma chi ha letto questo rapporto – scrive Reid – è rimasto perplesso sul motivo per cui gli autori siano giunti a conclusioni così diverse dalle precedenti meta-analisi, poichè il nuovo report non approfondisce le ragioni di questa differenza. Alcune differenze nell’approccio adottato da Lewis e collaboratori sono responsabili dei risultati apparentemente diversi. In primo luogo, l'analisi è stata ristretta alle donne in post-menopausa, anche se le analisi di sensibilità nei precedenti studi hanno dimostrato che il sesso non influenza l'effetto degli integratori di calcio sul rischio cardiovascolare. In secondo luogo, gli autori hanno scelto un gruppo molto più ampio di diagnosi cardiovascolari come end-point primario dello (compresa l’angina pectoris e la malattia coronarica cronica), anche se non vi è stata finora alcuna prova che queste siano influenzate dal supplemento di calcio. In terzo luogo, hanno incluso due coorti sostanziali omesse nelle analisi precedenti.

Lo studio di gran lunga più grande sull'uso di integratori di calcio in combinazione con la vitamina D è lo studio WHI, ed è stato precedentemente dimostrato che la diffusa auto-somministrazione di integratori di calcio nella popolazione in studio influenzi sensibilmente i risultati cardiovascolari di quel trial. Ciò nonostante, Lewis e colleghi hanno scelto di includere tutti i partecipanti dello studio WHI, mentre le precedente meta-analisi includevano solo 16.000 (su 36.000) partecipanti che erano naive al calcio alla randomizzazione. Inoltre, anche se l'obiettivo dichiarato dello studio era includere solo studi randomizzati e controllati, Lewis et al. hanno scelto di includere un grande studio aperto con randomizzazione a grappolo. In questo studio, le persone che vivevano in aree diverse della città dello studio sono stati invitati a partecipare e sono stati informati se sarebbero stati randomizzati al gruppo di intervento o a quello di controllo, prima di decidere se partecipare o meno. Questo approccio sembra aver introdotto una distorsione in fase di reclutamento dello studio, in quanto i partecipanti consenzienti al gruppo di controllo avevano un uso significativamente maggiore di farmaci cardiovascolari e non solo, al momento dell’avvio dello studio, rispetto al gruppo di intervento, suggerendo un aumento del rischio cardiovascolare nel gruppo di controllo al basale. Pertanto, la non comparabilità dei gruppi di trattamento al basale potrebbe avere prodotto un bias nell’individuare gli effetti dannosi derivanti dall'uso di integratori di calcio; un trial così disegnato – scrive l’Autore – non dovrebbe essere incluso in una meta-analisi di studi randomizzati controllati.
Con l'ampliamento degli end-point e l'inclusione di studi di bassa qualità, come si possono comparare le analisi di Lewis et al. con le precedenti meta-analisi?” si chiede Reid.             
“Per i supplementi di calcio, con o senza vitamina D, Lewis e colleghi non hanno trovato alcun effetto sull'incidenza della malattia coronarica totale, un end-point non valutato nella precedente meta-analisi. Tuttavia, l'82% del peso in questa analisi è derivato dallo studio WHI e quindi l'analisi è essenzialmente una ripubblicazione di tale studio. Lewis et al. hanno anche riferito nessun effetto degli integratori di calcio sulla mortalità, in linea con precedenti meta-analisi, ma, ancora una volta, più della metà del peso di questa analisi è stato derivato dallo studio WHI e dallo studio aperto randomizzato a grappoli di cui sopra. Per l’infarto del miocardico Lewis e colleghi riferiscono che gli integratori di calcio, con o senza vitamina D, producono un rapporto di rischio di 1,08 (IC 95% 0,93-1,25), ma tre quarti del peso di questa analisi deriva dagli stessi due studi. Gli autori presentano anche i dati sugli effetti della sola supplementazione di calcio, con un rapporto di rischio per infarto del miocardio di 1,37 (IC 95% 0,98-1,92), confermando i risultati avversi riportati nelle precedenti meta-analisi. Il significato marginale di questo risultato rispetto a quello di una precedente meta-analisi è attribuibile alla riduzione di un terzo del numero di partecipanti allo studio, con la conseguente esclusione degli studi che includevano uomini. Così, l'unica vera differenza nelle conclusioni riguarda l'analisi dell'intervento con integratori di calcio e vitamina D, e semplicemente riflette l'effetto delle 20.000 donne che nello studio WHI già assumevano integratori di calcio e delle quasi 6.000 donne del critico studio aperto randomizzato a grappoli. Quale di queste analisi dovrebbe guidare l'uso degli integratori di calcio?” si chiede ancora l’Autore.              
“Tutte le meta-analisi dei dati presenti indicano che l'uso di integratori di calcio da soli aumenta il rischio di infarto miocardico. Sembra improbabile che l'aggiunta di un supplemento di vitamina D possa modificare sostanzialmente questa evidenza, dal momento che la vitamina D da sola non ha alcuna influenza sul rischio cardiovascolare. La rassicurazione che l'analisi di Lewis e colleghi fornisce è probabilmente fuori luogo e nasce dalla inclusione di grandi studi di cattiva progettazione. Questa visione è sostenuta dalla vasta letteratura sugli effetti avversi cardiovascolari di integratori di calcio nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia – conclude l’Autore – gran parte di questa discussione è accademica, in quanto non vi è probabilmente nessun beneficio netto nell'uso di integratori di calcio, indipendentemente dai loro effetti cardiovascolari, poichè la loro bassa efficacia è più che controbilanciata dai loro effetti negativi sui calcoli renali e sui disturbi gastrointestinali. Pertanto, la controversia sulla sicurezza cardiovascolare di integratori di calcio non è la questione critica, ma solo un altro motivo per dirigere i pazienti a rischio di fratture osteoporotiche nei confronti di altri interventi più sicuri che hanno dimostrato di ridurre le fratture”.

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