La conduzione di studi clinici su popolazioni pediatriche, laddove necessario, è una condizione fondamentale per sviluppare e rendere disponibili sul mercato farmaci che, per formulazione, dosaggio e caratteristiche chimico-fisiche, siano adatti ai bambini nelle diverse fasi dello sviluppo. L’AIFA ha di recente evidenziato l’esigenza di rivolgere un’attenzione speciale a una popolazione speciale, come quella pediatrica. La Campagna di comunicazione e sensibilizzazione “Farmaci e pediatria” ha affermato alcuni concetti chiave: i bambini non sono adulti in miniatura, non bisogna commettere l’errore di somministrare loro farmaci per adulti riducendone discrezionalmente il dosaggio, è sempre necessario affidarsi alle prescrizioni e ai consigli del pediatra.
Ma tutelare la popolazione pediatrica richiede anche un approccio a monte: i bambini devono infatti poter contare su farmaci adatti a loro e quindi studiati su misura. È naturale che gli studi che arruolano pazienti di giovane età presentino dei delicati risvolti di tipo etico.

Nell'UE, il Regolamento 2006 relativo ai medicinali per uso pediatrico ha affrontato questi temi. Il regolamento principale sulle sperimentazioni cliniche è Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population. Altre fonti utili sono il documento EMA Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate che contiene le raccomandazioni di un Gruppo ad hoc per lo sviluppo dell’implementazione di linee guida per la Direttiva 2001/20/EC sulla buona pratica clinica nella conduzione degli studi clinici sui prodotti medicinali.

Come già ampiamente riferito in un precedente primo piano, La Food and Drug Administration (FDA) ha di recente realizzato una guida per l’Industria sugli aspetti di farmacologia clinica negli studi pediatrici su farmaci e prodotti biologici, affrontando anche questioni di carattere etico, che proponiamo  di seguito in sintesi.

Le sperimentazioni cliniche autorizzate dall’FDA sono disciplinate in parte dai regolamenti del Comitato istituzionale di revisione (IRB), che prevedono garanzie aggiuntive per i pazienti pediatrici arruolati negli studi autorizzati dall’FDA. Tali garanzie hanno il compito di limitare i rischi ai quali un soggetto pediatrico può essere esposto in un trial in funzione di una prospettiva di beneficio clinico diretto per il singolo bambino offerta dall'intervento o dalla procedura proposta.

Gli studi di farmacologia clinica generalmente non forniscono un beneficio clinico diretto al soggetto pediatrico, e devono pertanto presentare non più di un rischio minimo (21 247 CFR 50.51) o il minore aumento oltre il minimo rischio. Le eccezioni a questa regola generale possono includere, ad esempio, gli studi di monitoraggio della dose dei quali beneficiano direttamente i singoli soggetti pediatrici in quanto consentono di verificare che i livelli sierici del farmaco rimangano all'interno di un dato range terapeutico. In tali circostanze, uno studio di farmacologia clinica può essere approvato. Prima di iniziare la sperimentazione clinica, un IRB deve comunque approvare la sperimentazione in base al possesso dei requisiti previsti dalla normativa.

Tuttavia, l’FDA ha una responsabilità indipendente nel valutare la conformità della sperimentazione clinica. La mancanza del requisito di conformità di un progetto di sperimentazione può rappresentare un motivo valido per l’FDA per imporre la fine dello studio, perché l’indagine potrebbe presentare un rischio significativo e irragionevole di malattia o danno per i pazienti arruolati. La valutazione di un protocollo di farmacologia clinica si fonda sul fatto che il farmaco sperimentale o biologico venga somministrato esclusivamente con la finalità di ottenere dei dati di farmacocinetica o in modo da garantire al paziente pediatrico una prospettiva di  beneficio clinico diretto.

La Guida FDA discute le due ipotesi sopra presentate per le quali può essere consentito lo studio su una popolazione pediatrica. In entrambe, la somministrazione di un farmaco sperimentale o di un prodotto biologico che presentino più di un rischio minimo non è approvabile ai sensi del Regolamento IRB.

Per l’approvazione di uno studio, secondo la prima ipotesi (non più di un rischio minimo), un paziente pediatrico arruolato deve presentare una patologia o uno stato di salute che siano al centro dell'indagine clinica.

Per l'approvazione di un'indagine clinica da parte di un IRB, nella seconda delle ipotesi (un minore aumento oltre il rischio minimo), un paziente pediatrico arruolato nella sperimentazione deve avere una prospettiva di beneficio clinico diretto conseguente alla somministrazione del farmaco.

In questo modo, solo i pazienti con un effettivo bisogno terapeutico del farmaco in sperimentazione possono essere iscritti ai trial. Di conseguenza, i soggetti pediatrici sani non possono essere arruolati in assenza di una determinazione da parte del Commissario, previa consultazione con un panel di esperti in discipline pertinenti e l’opportunità di una revisione e commento pubblico, che verifichi che siano rispettate le condizioni previste dal regolamento (che consente di procedere a indagini cliniche che rappresentano un'opportunità  per capire, prevenire o alleviare un problema grave per la salute o il benessere dei bambini).

Ipotesi 1

Quando il farmaco sperimentale o biologico viene somministrato al solo scopo di ottenere informazioni e dati sulla farmacocinetica, sia la somministrazione del farmaco sperimentale che il campionamento farmacocinetico devono presentare non più di un leggero aumento del rischio minimo. Inoltre, i soggetti in età pediatrica possono essere esposti a tali rischi, se, tra gli altri criteri, la procedura di intervento produce conoscenze utili per capire meglio a livello generale la malattia o il disturbo che si sta studiando, o se produce informazioni di vitale importanza per la comprensione o il miglioramento della condizione dei soggetti interessati dalla sperimentazione.

Così, per una indagine clinica che deve essere approvata da un IRB in questa categoria, il soggetto pediatrico deve avere un disturbo o una condizione di salute interessata dalla sperimentazione. Essere "a rischio" per la malattia può essere una condizione favorevole per l’arruolamento. Inoltre, affinchè la sperimentazione possa essere considerata regolare è di fondamentale importanza avere a disposizione dati empirici relativi ai rischi degli interventi e delle procedure proposti. Possono essere considerati a tale scopo i dati disponibili sugli adulti, inclusi quelli che riguardano la risposta alla dose. Anche se si pensa che il rischio sia minimo, se non vi sono dati sufficienti per caratterizzarlo adeguatamente, il requisito non può considerarsi rispettato, poiché i rischi non saranno noti con sufficiente precisione. Inoltre, i rischi delle procedure di campionamento del sangue e/o dei fluidi devono presentare non più di un leggero aumento oltre il minimo rischio. Un esempio di uno studio di farmacologia clinica che può essere condotto nel rispetto di questo criterio è la farmacocinetica di una singola dose di un prodotto da banco per la tosse e per il raffreddore. Per essere arruolati in uno studio simile, un paziente pediatrico può essere sintomatico per una infezioni alle alte vie respiratorie o essere a rischio in base alla presenza di criteri come la frequenza di infezioni precedenti, il numero di persone con le quali vive in casa o il contatto con altri in un ambiente prescolare o a scuola.

Ipotesi 2

La somministrazione di un farmaco sperimentale può presentare più di un minimo aumento oltre il rischio minimo finché questo livello di esposizione al rischio sia giustificato da una prospettiva sufficiente di beneficio clinico per i soggetti. Ad esempio, gli studi sul dosaggio pediatrico per il quale beneficiano direttamente singoli soggetti pediatrici, assicurando che i livelli sierici di una farmaco rimangano all'interno di un intervallo terapeutico, rientrerebbero nell’ambito di questa previsione normativa. In questo caso, devono essere realizzati studi di farmacocinetica dei farmaci in sperimentazione nei pazienti pediatrici che hanno una necessità terapeutica nell’assunzione del medicinale, e lo stesso deve essere somministrato in un regime di dosaggio che offra una prospettiva di beneficio clinico diretto sufficiente per giustificare i rischi derivanti dalla sua assunzione.

In questi studi, le limitate venipunture che potrebbero essere necessarie per ottenere i campioni per le analisi farmacocinetiche sono generalmente considerate attività che presentano un rischio minimo o un leggero aumento sopra il rischio minimo, e quindi possono essere approvabili in assenza di una prospettiva di beneficio diretto. Questo approccio all'analisi di studi di farmacologia clinica si chiama analisi delle componenti di rischio, per cui gli interventi che non offrono una prospettiva di beneficio diretto in ogni protocollo devono essere analizzati separatamente.

Per lo sviluppo di studi clinici eticamente validi e corretti sono fondamentali informazioni adeguate derivanti dagli studi di farmacologia clinica al fine di individuare il corretto dosaggio per i pazienti pediatrici. Ad esempio, studi clinici pilota per agenti antipertensivi non sono riusciti a dimostrare l'efficacia nella popolazione pediatrica a causa di inadeguate informazioni relative al dosaggio pediatrico (Benjamin, Smith et al, 2008; Rodriguez, Selen et al, 324 2008).

L’FDA ritiene che, per garantire elevati livelli nella sanità pubblica nel campo delle sperimentazione per i pazienti pediatrici, sia necessario implementare le attività per arrivare ad avere le corrette informazioni sul dosaggio pediatrico come elemento prioritario dello studio.

La Guida FDA fornisce poi una serie di raccomandazioni e suggerimenti sui diversi approcci agli studi pediatrici, sulla selezione della dose e sulle formulazioni pediatriche, sul campionamento dei pazienti, sulle analisi, i report e la presentazione dei dati per i quali rimandiamo al testo originale dell’Agenzia statunitense.

Pubblicato il: 29 dicembre 2014