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Sperimentazioni cliniche in epilessia: fondamentale la collaborazione tra aziende, enti regolatori e clinici

Fino a non molti anni fa la disponibilità di farmaci antiepilettici era limitata a poche molecole e le scelte terapeutiche degli epilettologi erano quasi obbligate. Poi, a partire dalla fine degli anni novanta, vi è stato l’arrivo sul mercato di molti nuovi farmaci che hanno cambiato il panorama prescrittivo. Tali farmaci hanno solo in minima parte modificato la prognosi in termini di controllo delle crisi, mentre si sono generalmente rivelati molto meglio tollerabili per i pazienti, oltre che più maneggevoli nella pratica clinica. Alcune di queste molecole, poi, oltre che in epilessia, hanno successivamente trovato un largo utilizzo anche in altre patologie (disturbi del tono dell’umore, emicrania, dolore neuropatico) nelle quali studi clinici randomizzati ne avevano dimostrato l’efficacia, sia con l’allargamento delle indicazioni approvate che con un uso in off-label.

Per alcuni di questi, in termini di penetrazione sul mercato, l’allargamento delle indicazioni ha determinato una crescita importante del loro consumo e, addirittura, il loro uso in ambito epilettologico è diventato secondario rispetto a quello globale. La patologia epilettica è stata utilizzando una metafora, una specie di cavallo di Troia in ambito terapeutico.

Anche per tali motivi, il numero delle sperimentazioni cliniche in ambito epilettologico è enormemente aumentato, sia a livello nazionale che internazionale, allargandosi dalle nazioni occidentali o economicamente più avanzate anche ad altre realtà socio-economiche e sanitarie meno evolute. Ciò anche a causa delle sempre maggiori difficoltà di reclutamento dei pazienti, che hanno indotto le case farmaceutiche ad allargare il numero dei centri reclutanti. A complicare ulteriormente l’ambito delle sperimentazioni a fini registrativi, in particolare per la monoterapia, vi sono anche le differenze tra gli Stati Uniti (e i paesi a esso collegati) e l’Europa, con due metodi di valutazione di efficacia che, senza entrare nei dettagli, sono profondamente diversi e che obbligano le industrie a impegnarsi in separate sperimentazioni cliniche.

Negli ultimi anni, analogamente a quanto successo in passato per i protocolli di studio in ambito psichiatrico, anche nei trials clinici dei farmaci antiepilettici si è assistito ad un fenomeno di inaspettato aumento dell’effetto placebo in studi pianificati in alcune aree del mondo, quali il Sudamerica  e le regioni  asiatiche, che in alcuni casi hanno riguardato anche lo stesso principio attivo.

Le ragioni di tale fenomeno sono soggette a diverse interpretazioni da parte degli studiosi.
La mia opinione è che le cause principali siano costituite dalle caratteristiche demografiche delle popolazioni arruolate, dai relativi criteri di inclusione e esclusione e dall’inserimento nei centri reclutanti di paesi con una minore tradizione ed esperienza di trial clinici in ambito epilettologico. Ma anche una realtà socio economica svantaggiata può giocare un ruolo nel determinare tale fenomeno.
Partiamo dalle caratteristiche delle popolazioni arruolate, con alcuni esempi.

La modalità metodologica, nei trials clinici dei farmaci antiepilettici, prevede che nei primi protocolli vengano arruolati pazienti che non hanno raggiunto un completo controllo delle crisi. Generalmente, per tali pazienti, viene usato il termine di epilessia refrattaria. Termine generico a cui, attualmente, viene preferito, dalla comunità epilettologica internazionale, quello di epilessia farmaco-resistente. Tale concetto definisce i pazienti che non abbiano risposto ad almeno due trattamenti con AEDs adeguati per indicazione, dosaggio e durata.

Nei protocolli, mentre viene sempre specificato il numero dei concomitanti farmaci antiepilettici, raramente viene indicato quanti principi attivi siano stati utilizzati in precedenza. E, nei criteri di inclusione, vengono accettati, generalmente, anche pazienti con un solo concomitante trattamento, che, ovviamente, può essere anche il primo. Definire, quindi, in modo chiaro, la tipologia dei pazienti in termini di non controllo delle crisi è fondamentale per capire la reale consistenza dei dati di efficacia derivanti dai protocolli. Infatti, vi è evidenza che la possibilità di raggiungere il completo controllo delle crisi decresce al crescere del numero dei farmaci utilizzati anche se il controllo delle crisi può essere raggiunto anche dopo l’utilizzo di molti AEDs.

Tra i criteri di inclusione è fondamentale anche stabilire l’eziologia dell’epilessia. Ovviamente tutte le epilessie hanno una eziologia, che può essere conosciuta e strutturalmente evidente (solitamente malformazioni o esiti di sofferenze cerebrali) o sconosciuta. Con l’affinamento delle moderne tecniche di neuroimaging, la percentuale delle forme ad eziologia sconosciuta è progressivamente calata ma, ancora oggi, in circa la metà dei casi di epilessie focali, le neuroimmagini non evidenziano alterazioni strutturali. Molti di questi pazienti presentano una forma cosiddetta idiopatica, che spesso non è altro che una eziologia genetica non individuabile. La maggioranza di queste forme, in particolare quelle ad esordio in età pediatrica, hanno una evoluzione spontaneamente favorevole, tanto che, nei paesi di più avanzata tradizione epilettologica, in molti casi non vengono neppure trattate farmacologicamente. È evidente come l’inclusione di tali forme in protocolli in età pediatrica, soprattutto se di estensione, è confondente per capire la reale efficacia di un farmaco nel controllo delle crisi.

Come già accennato, un livello epilettologico meno evoluto e una minore esperienza nelle sperimentazioni cliniche possono determinare una minore accuratezza nell’includere i pazienti nelle varie categorie sindromiche previste nei trials sperimentativi.

E anche la difficoltà ad accedere a cure che sono e vengono presentate come molto costose può creare delle maggiori aspettative in aree geografiche economicamente meno agiate, e sappiamo bene come tale aspetto psicologico possa giocare un ruolo molto importante sulla dimensione dell’effetto placebo. All’inverso, la diffidenza o sfiducia, più tipicamente propria dei paesi occidentali e comunque economicamente più avanzati, può essere alla base dell’aumento, in queste aree geografiche, di quello che viene definito l’effetto nocebo.

È evidente, quindi, che la pianificazione degli studi clinici deve essere fatta con estrema accuratezza, per poter ottenere risultati che diano la massima attendibilità possibile in termini di efficacia e tollerabilità di un farmaco.

Tale risultato, a mio avviso, può essere ottenuto solo con una stretta collaborazione tra aziende farmaceutiche ed enti regolatori, che si possano, a loro volta, avvalere della collaborazione di clinici esperti in ambito epilettologico.

Giuseppe Capovilla - Direttore Centro Epilessia di Mantova, Presidente Lega Italiana Contro l’Epilessia (LICE)

Bibliografia:

  1. Perucca E. What clinical trial designs have been used to test antiepileptic drugs and do we need to change them?Epileptic Disord. 2012 Jun;14(2):124-31. Review
  2. Rheims S, Perucca E, Cucherat M, Ryvlin P. Epilepsia. 2011 Feb;52(2):219-33. Review
  3. Perucca E. Why are epilepsy trials failing? Interview with Emilio Perucca. Clin Invest 2011:1:1479-85
  4. Tachibana Y, Narukawa M. Investigation of influencing factors on higher placebo response in East Asian versus Western clinical trials for partial epilepsy: a meta-analysis. Clin Drug Investig 2013 May;33(5):315-24.


Pubblicato il: 27 giugno 2014

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