In un recente commento pubblicato su The Journal of the American Medical Association (JAMA), Michael J. Joyner, (Dipartimento di Anestesiologia, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) e Nigel Paneth (Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica e Dipartimento di Pediatria e Sviluppo Umano del College of Human Medicine, Michigan State University, East Lansing) passano in rassegna alcune questioni aperte che riguardano la cosiddetta “medicina personalizzata”.

In un recente editoriale (Terapie (s)personalizzate e il futuro della Medicina) a firma del Direttore Generale, Luca Pani, abbiamo già affrontato alcuni aspetti di carattere scientifico, etico e regolatorio legati a tale paradigma. Gli Autori del commento su JAMA, individuano adesso alcuni interrogativi su cui aprire un confronto con i fautori della medicina personalizzata.

“Il teorema su cui si fonda la medicina personalizzata o di precisione – scrivono Joyner e Paneth – è che le cure mediche e la salute pubblica saranno radicalmente trasformate da programmi di prevenzione e di trattamento più mirati al singolo paziente. Questi interventi saranno sviluppati sequenziando un maggior numero di genomi, creando biobanche più grandi e collegando le informazioni biologiche ai dati sanitari contenuti nelle cartelle cliniche elettroniche (EMR) o ottenuti dalle tecnologie di monitoraggio. Tuttavia – osservano gli Autori – la conoscenza delle varianti geniche ha finora aggiunto poco potere predittivo utile ai tradizionali algoritmi di predizione del rischio. Inoltre, il miglioramento atteso nell’aderenza agli interventi sugli stili di vita non si è ancora concretizzato”.

“I farmaci a base genetica per il cancro hanno finora prodotto un beneficio limitato sulla sopravvivenza globale dal cancro, forse a causa della sua natura adattiva – affermano gli Autori – e la maggior parte dei recenti successi in oncologia sono il risultato delle misure tradizionali di screening, diagnosi precoce e riduzione del fumo nonché di alcune terapie immunologiche. Per i disturbi più comuni, l'affermazione che i regimi di trattamento basati sul genotipo saranno più efficaci e con minori effetti avversi non è ancora sufficientemente supportata dai risultati”.

Joyner e Paneth fanno poi riferimento a quelli che definiscono “due successi tanto pubblicizzati nell’identificazione del gene della malattia”: il gene BRCA1/2 per il cancro al seno o alle ovaie e le mutazioni genetiche per la fibrosi cistica (FC). “Sebbene sia importante individuare un sottogruppo a rischio molto alto di cancro – commentano – ancora nessuna nuova terapia è tuttavia emersa dalla scoperta delle mutazioni. Per la fibrosi cistica, sono stati recentemente sviluppati due farmaci basati sul gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ma sono utili solo in pazienti con mutazioni CFTR specifiche, nei quali aumentano, singolarmente o in combinazione, il volume espiratorio massimo forzato (FEV) dal 5% al 10% e migliorano l’aumento di peso”.

“La transizione verso la medicina di precisione ha ampliato la quantità di informazioni basate sulle cartelle cliniche, ma non la qualità dei dati inseriti – aggiungono gli Autori – Sebbene si possano trovare esempi di miglioramento della pratica clinica guidata dalle EMR, la qualità e la granularità dei dati registrati limitano il loro uso nella ricerca”.

Le terapie farmacologiche mirate al genoma, come tutti gli altri farmaci, dovranno essere valutate sulla base di test clinici rigorosi. “Negli ultimi anni – scrivono Joyner e Paneth - sono stati utilizzati termini come “unsupervised”, “agnostic”, “discovery” e “data mining” per descrivere un approccio ai big data che procede senza ipotesi esplicite e trae le conclusioni dai “valori P” delle associazioni scoperte. Campioni di convenienza sono spesso usati senza valutare come i bias di selezione e altri fattori possano distorcere le relazioni esposizione-risultato. Molta della cosiddetta “scienza della scoperta” (“discovery science”) – scrivono – presuppone che l'individuo sia isolato dal suo contesto sociale e che i dati cellulari siano sufficienti per predire la malattia. Al contrario, gli approcci di successo basati sulla popolazione per lo studio della malattia, come ad esempio il Framingham Study, hanno specifiche ipotesi che informano i dati raccolti e valutano accuratamente l'esposizione pre-specificata e i risultati in modo standardizzato.”.

“Ma se l'obiettivo della medicina personalizzata è una terapia mirata al genoma unico di un individuo (o tumore), di quale rilevanza è uno studio clinico in soggetti che non condividono quel genoma?” si chiedono gli Autori. “Questa prospettiva - aggiungono – è sostenuta dall’entusiasmo per i trial N-of-1, una versione sofisticata del metodo trial-and-error della medicina prescientifica. Altri scienziati riconoscono che l'applicazione della medicina personalizzata non è propriamente individuale, ma che i marcatori genomici dovrebbero essere utilizzati per creare sottogruppi più piccoli e più omogenei di pazienti da trattare con la terapia mirata. Se i marcatori genomici si riveleranno le determinanti ottimali per il trattamento del cancro rimane una questione aperta. Queste preoccupazioni sono amplificate dal dibattito in corso nella comunità oncologica sui risultati appropriati per gli studi sul cancro e l'utilità predittiva di end-point surrogati. Con la crescente attenzione per la qualità del benessere alla fine della vita, i guadagni limitati nella mortalità generale e nella sopravvivenza libera da malattia possono diventare meno importanti”.

Gli Autori mettono poi in guardia dal rischio di conflitto d’interesse non solo a livello di singolo ricercatore ma anche di istituzione accademica. Per quanto riguarda l’impatto della medicina personalizzata sui costi dell’assistenza sanitaria, Joyner e Paneth citano Dzau e coll. che “hanno suggerito che i costi delle cure mediche saranno ridotti se la medicina personalizzata si indirizzerà alla prevenzione piuttosto che alla terapia”. Tuttavia, la natura stessa della medicina personalizzata, che è mirata e specifica, deve inevitabilmente produrre interventi che saranno molto più costosi degli interventi preventivi storicamente di successo che sono stati applicati diffusamente alle popolazioni. Se, da una parte, gli indicatori di rischio genomico non sembrano migliorare la compliance del paziente con comportamenti volti a evitare il rischio, dall’altra le informazioni sulle varianti genetiche hanno prodotto un aumento delle visite dal medico, degli esami di laboratorio e dell’ansia del paziente”.

“Guardando ai farmaci – scrivono gli Autori – i costi dipendono dalla dimensione della popolazione target: minore è la popolazione, più costoso è il farmaco. Le popolazioni target per i farmaci di medicina personalizzata sono piccole e selezionate. Il costo medio annuo dei nuovi farmaci antitumorali mirati supera frequentemente i 100.000 dollari all'anno”.

“La domanda più importante è quella finale – proseguono gli Autori - La medicina personalizzata ridurrà le principali cause di morbilità e mortalità? Se la risposta è no, perché il National Institutes of Health e altre agenzie federali i cui obiettivi sono il miglioramento della salute per la popolazione degli Stati Uniti, dovrebbero investire così pesantemente nella medicina personalizzata?”.

“Storicamente – affermano Joyner e Paneth – i miglioramento della salute pubblica sono venuti sia dal generale miglioramento delle condizioni socio-economiche che da programmi mirati in linea di massima a intere popolazioni, come servizi igienici adeguati, immunizzazione di massa e controllo del tabacco. Il genoma umano non spiega gran parte della varianza delle malattie umane comuni, e la varianza che spiega raramente è suscettibile di azione medica o di salute pubblica diretta. I sostenitori della medicina personalizzata che sono in disaccordo con questo punto di vista dovrebbero identificare le malattie per le quali si aspettano miglioramenti dei tassi di mortalità e progettare la dimensione dell'effetto per il confronto con approcci che non prevedono la medicina personalizzata”.