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I biomarcatori, strumento prezioso per lo sviluppo di nuovi farmaci

Un ruolo fondamentale nello sviluppo dei nuovi farmaci è giocato dai biomarcatori o “marcatori biologici”, indicatori di processi fisiologici, patologici o di risposte biologiche all'intervento terapeutico.

Le Agenzie regolatorie, consapevoli che i biomarcatori, così come altre metodologie innovative, contribuiranno ad accelerare la disponibilità di farmaci sicuri ed efficaci, sono impegnate a definire dei modelli condivisi per il loro impiego.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha realizzato specifiche linee guida (l’ultimo, recente, aggiornamento è dell’8 gennaio 2014) e il CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano) fornisce su richiesta scientific advice con la consulenza scientifica del SAWP (Scientific Advice Working Party), l’organo consultivo dell’EMA in cui l’AIFA è attivamente rappresentata. L'Agenzia Europea ha anche concluso in passato con l’Agenzia statunitense (FDA) un processo di qualificazione congiunto su alcuni biomarcatori.

Proprio l’FDA ha di recente realizzato la Guida “Qualification Process for Drug Development Tools”, che descrive il processo per la qualificazione degli strumenti di sviluppo dei farmaci. Una prima applicazione concreta ha riguardato gli strumenti di qualificazione per la misura dei sintomi di esacerbazioni batteriche acute di bronchiti croniche nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica. L'FDA ha presentato in proposito uno strumento, nello specifico una “valutazione dell’outcome clinico” (Clinical Outcome Assessment, COA), che, una volta messo a punto, potrà essere utilizzato come endpoint primario o secondario negli studi clinici di conferma.

La Guida dell’FDA fornisce una serie di interessanti considerazioni sui biomarcatori e sul loro impiego nei programmi di sviluppo dei farmaci. Di seguito ne riassumiamo alcune.

Misurati nei pazienti prima di un trattamento, i biomarcatori possono essere impiegati per selezionare i partecipanti a una sperimentazione clinica. Le variazioni di un biomarcatore a seguito di un trattamento possono predire o individuare problemi di sicurezza del farmaco in sperimentazione o rivelare un’attività farmacologica potenzialmente efficace. Possono inoltre contribuire a ridurre l'incertezza nella valutazione di un farmaco, fornendo previsioni quantificabili sulle sue performance e indicazioni sulla scelta della dose appropriata.

I biomarcatori impiegati nel processo di sviluppo dei farmaci possono essere diagnostici, prognostici, predittivi e farmacodinamici, anche se tali categorie non si escludono a vicenda.

Un biomarcatore diagnostico è una caratteristica che distingue un individuo in base alla presenza o all’assenza di uno specifico stato fisiologico, fisiopatologico o di una malattia.

Un biomarcatore prognostico è una caratteristica di base che distingue i pazienti per grado di rischio di insorgenza della malattia o in base alla progressione di un aspetto specifico della malattia. Fornisce informazioni sulla storia naturale della patologia di un particolare paziente, in assenza di un intervento terapeutico. Può essere usato come strategia di arricchimento per selezionare i malati che potrebbero avere risultati clinici interessanti o progredire rapidamente.

Un biomarcatore predittivo (o di risposta) è una caratteristica che distingue i pazienti sulla base della loro probabilità di risposta a un particolare trattamento rispetto a nessun trattamento. Può essere utilizzato come strategia di arricchimento per identificare una sottopopolazione che potrebbe avere una risposta specifica a una terapia (favorevole o sfavorevole).

Un biomarcatore farmacodinamico (o d’attività) è quel valore il cui cambiamento rivela una risposta biologica nel paziente sottoposto a intervento terapeutico, e per cui la misura del cambiamento è considerata pertinente alla risposta. Un biomarcatore farmacodinamico può fornire informazioni su uno specifico trattamento o, in modo più ampio, su come la malattia risponde. Alcuni esempi comprendono: la pressione sanguigna, il colesterolo, l’emoglobina glicata (HbA1C), la pressione intraoculare, le misurazioni radiografiche. Il contesto clinico specifico può incidere sull'utilizzo e sull'interpretazione di un biomarcatore, che può essere impiegato come indice di sicurezza per segnalare la tossicità, o, in un diverso contesto, per monitorare l'effetto desiderato (ad esempio, la pressione sanguigna, la velocità di filtrazione glomerulare, i lipidi sierici). Questi biomarcatori sono spesso utilizzati durante gli studi di fase II per comprendere meglio come impiegare un farmaco e guidare nella scelta della dose o del regime da testare negli studi di fase III. Dopo una lunga pratica, una conoscenza sufficiente di un particolare disturbo clinico e del ruolo del biomarcatore possono far sì che quest'ultimo venga utilizzato come endpoint surrogato (ad esempio, la pressione sanguigna, il colesterolo LDL, l’HbA1C). 

La maggior parte dei biomarcatori farmacodinamici, tuttavia, è impiegata nella fase di sviluppo di un farmaco e non come base per l'approvazione regolatoria. Sono necessarie, infatti, solide prove scientifiche per giustificare la qualificazione di un biomarcatore come endpoint surrogato, per via dei potenziali rischi per la salute legati a un’erronea accettazione valutazione. Diversi biomarcatori rappresentavano endpoint surrogati plausibili (ad esempio il tasso ridotto di battiti prematuri ventricolari a seguito di un infarto, la gittata cardiaca nell’insufficienza cardiaca congestizia, l’aumento del colesterolo HDL nei pazienti con malattia coronarica). Tuttavia, dopo essere stati testati in studi di outcome, questi biomarcatori hanno fallito nel predire il beneficio clinico atteso. Non è comunemente riconosciuto se si trattava di un’aspettativa erronea nella relazione tra il biomarcatore e l’output o di un effetto off -target non noto del farmaco. La qualificazione di un biomarcatore come endpoint surrogato è quindi molto meno frequente.

in conclusione, i biomarcatori sono comunemente utilizzati nei programmi di sviluppo dei farmaci, spesso sulla base dell'esperienza accumulata, e molti sono impiegati anche nella pratica clinica. Nella fase di sviluppo dei farmaci vengono utilizzati per identificare una reazione tossica in un paziente, spesso prima che diventi clinicamente evidente (ad esempio, gli elettroliti, gli enzimi epatici, i valori della funzionalità renale, gli enzimi muscolari). In questa fase vengono spesso impiegati anche i valori di uno stato fisiologico o di una funzione organica (ad esempio, la pressione del sangue, la frazione di eiezione, il tasso di filtrazione glomerulare, GFR). I biomarcatori come già osservato, possono essere utilizzati anche per la selezione dei pazienti da arruolare in una sperimentazione clinica o per l’assegnazione dei partecipanti negli studi randomizzati. 


Pubblicato il: 28 gennaio 2014

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