La valutazione del nesso di causalità è importante per definire il rapporto beneficio/rischio di un farmaco, soprattutto in presenza di segnali di sicurezza post-marketing, e lo scopo è quello di rispondere alla domanda "causale o casuale?". In presenza di una relazione causale evidente, la valutazione è rapida (es. un caso di reazione da shock anafilattico durante o subito dopo l’iniezione di un vaccino o l’assunzione di altri farmaci), ma nella maggior parte dei casi rispondere a questa domanda è molto più difficile e richiede approcci graduali con metodi specifici.

Per esempio, il 10 marzo 2021 l’EMA si è allineata all’approccio osservato vs atteso nel dichiarare che “il numero di eventi tromboembolici riportati nelle persone vaccinate non sembra essere superiore a quello rilevato nella popolazione generale”.

Il rapporto beneficio/rischio è un concetto semplice, ma il calcolo statistico è in realtà piuttosto complesso. Per esempio, l’effetto terapeutico è rappresentato dalla risposta farmacologica espressa nella quasi totalità delle persone trattate: nel caso dei vaccini negli studi clinici si è osservato dal 65 al 97% di risposte positive. Contrariamente, gli effetti nocivi si verificano solo in alcuni soggetti, in presenza di determinati fattori di rischio, spesso sconosciuti. Inoltre, bisogna tenere presente che non tutti gli effetti nocivi sono subito identificati, altri potrebbero avere una probabilità bassa o estremamente bassa di verificarsi, pertanto i calcoli e i modelli devono essere basati su distribuzioni di probabilità adeguate.

Nel XVIII secolo Jean le Rond d’Alembert, usando l’esempio della variolizzazione, discusse il contributo e i limiti della statistica per determinare il rapporto beneficio/rischio. D’Alembert sosteneva che:

1. il rapporto beneficio/rischio è generalmente diverso per il singolo e per la popolazione;
2. la vaccinazione comporta un rischio di reazione avversa al farmaco (Adverse Drug Reaction- ADR) per tutti, mentre per un dato soggetto il beneficio è ipotetico (casuale), perché potrebbe avere o meno la possibilità di entrare in contatto con il virus, cioè di essere infettato, sviluppare o meno una forma grave di malattia o morire (PBad = PInf x PHosp or Death) durante la finestra temporale rilevante, es. la durata di vita;
3. il rischio è di solito limitato ad alcuni giorni o settimane dopo la vaccinazione, mentre il beneficio è incrementale, cioè aumenta nel tempo (ipotizzando una protezione “a vita”);
4. è generalmente fuorviante presentare un rapporto beneficio/rischio come una media per tutta la popolazione. Ciò potrebbe comportare decisioni di salute pubblica inappropriate, perché sia il rischio che il beneficio generalmente variano molto con l’età, spesso in direzioni opposte; di conseguenza, il rapporto dipende dall’età in cui la vaccinazione viene eseguita e l’aspettativa di vita svolge un ruolo importante nel calcolo.

Per quanto riguarda il segnale relativo ai casi di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) , i dati disponibili tendono a sostenere un ruolo causale del vaccino Vaxzevria. Mancano tuttavia diversi elementi per il calcolo del nesso di causalità, per esempio la durata della protezione vaccinale o la durata della pandemia da COVID-19. Altre incertezze riguardano l’efficacia del vaccino contro le varianti (presenti e future) e la disponibilità di alternative “più sicure” (vaccinali o meno) nel prossimo futuro.

Ipotizzando che il vaccino sia (e rimanga) efficace contro le varianti senza considerare altre ADR associate (note o sconosciute), i calcoli indicano che il rapporto beneficio/rischio del vaccino Vaxzevria rimane a priori molto buono ma, in base alle statistiche, esiste un’evidente preoccupazione per i giovani adulti, in particolare per le donne. Negli adulti più anziani (>64 anni) il rapporto beneficio/rischio resta ottimale.

Un importante insegnamento è che una buona comunicazione può essere più incisiva di brillanti calcoli statistici nel determinare il successo di una campagna vaccinale.
Per concludere, la statistica e la modellizzazione rappresentano uno strumento potente per prendere decisioni di salute pubblica e i risultati possono essere facilmente rafforzati da analisi di sensibilità. Nel caso di specie, è necessario effettuare in tempi brevi uno studio specifico e indipendente di farmaco-epidemiologia per valutare meglio il potenziale nesso causale tra vaccinazione e insorgenza della CVST, in modo da prendere decisioni normative precise scegliendo specifiche scegliere popolazioni target.

• Bégaud B, Jones JK. Assessing Causality from case-reports. Chapter 14th In Brian Strom’s Textbok of Pharmacoepidemiology. 3d ed.Wiley 2021.
• Semenzato L, Botton J, Drouin J et al. Chronic diseases, health conditions and risk of COVID-19-related hospitalization and in-hospital mortality during the first wave of the epidemic in France: a cohort study of 66 million people. The Lancet Regional Health - Europe, Volume 8, 2021
• EMA COVID-19 vaccines